Phase of beta-frequency tACS over primary motor cortex modulates corticospinal excitability

The assessment of corticospinal excitability by means of transcranial magnetic stimulation-induced motor evoked potentials is an established diagnostic tool in neurophysiology and a widely used procedure in fundamental brain research. However, concern about low reliability of these measures has grown recently. One possible cause of high variability of MEPs under identical acquisition conditions could be the influence of oscillatory neuronal activity on corticospinal excitability. Based on research showing that transcranial alternating current stimulation can entrain neuronal oscillations we here test whether alpha or beta frequency tACS can influence corticospinal excitability in a phase-dependent manner. We applied tACS at individually calibrated alpha- and beta-band oscillation frequencies, or we applied sham tACS. Simultaneous single TMS pulses time locked to eight equidistant phases of the ongoing tACS signal evoked MEPs. To evaluate offline effects of stimulation frequency, MEP amplitudes were measured before and after tACS. To evaluate whether tACS influences MEP amplitude, we fitted one-cycle sinusoids to the average MEPs elicited at the different phase conditions of each tACS frequency. We found no frequency-specific offline effects of tACS. However, beta-frequency tACS modulation of MEPs was phase-dependent. Post hoc analyses suggested that this effect was specific to participants with low (<19 Hz) intrinsic beta frequency. In conclusion, by showing that beta tACS influences MEP amplitude in a phase-dependent manner, our results support a potential role attributed to neuronal oscillations in regulating corticospinal excitability. Moreover, our findings may be useful for the development of TMS protocols that improve the reliability of MEPs as a meaningful tool for research applications or for clinical monitoring and diagnosis

Long-term follow-up of respiratory function in facioscapulohumeral muscular dystrophy

OBJECTIVE: To evaluate the 5-year change in respiratory function in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). METHODS: Genetically confirmed patients with FSHD aged ≥ 18 years were examined twice over five years. Forced vital capacity (FVC) and forced expiratory volume in 1 s (FEV1) were measured using hand-held spirometry with a face mask. Several clinical outcome measures were correlated to respiratory function. RESULTS: Ninety-two patients were included (57% male, age 18–75 years). At baseline, the spirometry outcomes of 41 patients showed a restrictive ventilatory pattern (FVC  10% predicted. The subgroup of 15 patients was more severely affected at baseline (p = 0.002 for FSHD clinical score and 0.007 for Ricci score). They developed more frequently spinal and thorax deformities (p < 0.001 for kyphoscoliosis and 0.012 for pectus excavatum) and had a larger decline in axial muscle function (p = 0.020). Only weak correlations were found between the change in FVC% predicted and the change in clinical scores between baseline and follow-up. INTERPRETATION: Respiratory function remained stable in most patients with FSHD, but a subgroup of patients showed a pronounced deterioration. They showed more severe muscle weakness including the leg muscles at baseline (Ricci score ≥ 6), had spinal and thorax deformities and a relatively fast decline in axial muscle function at follow-up

Long-Term Morbidity and Health After Early Menopause Due to Oophorectomy in Women at Increased Risk of Ovarian Cancer:Protocol for a Nationwide Cross-Sectional Study With Prospective Follow-Up (HARMOny Study)

Background: BRCA1/2 mutation carriers are recommended to undergo risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) at 35 to 45 years of age. RRSO substantially decreases ovarian cancer risk, but at the cost of immediate menopause. Knowledge about the potential adverse effects of premenopausal RRSO, such as increased risk of cardiovascular disease, osteoporosis, cognitive dysfunction, and reduced health-related quality of life (HRQoL), is limited. Objective: The aim of this study is to assess the long-term health effects of premenopausal RRSO on cardiovascular disease, bone health, cognitive functioning, urological complaints, sexual functioning, and HRQoL in women with high familial risk of breast or ovarian cancer. Methods: We will conduct a multicenter cross-sectional study with prospective follow-up, nested in a nationwide cohort of women at high familial risk of breast or ovarian cancer. A total of 500 women who have undergone RRSO before 45 years of age, with a follow-up period of at least 10 years, will be compared with 250 women (frequency matched on current age) who have not undergone RRSO or who have undergone RRSO at over 55 years of age. Participants will complete an online questionnaire on lifestyle, medical history, cardiovascular risk factors, osteoporosis, cognitive function, urological complaints, and HRQoL. A full cardiovascular assessment and assessment of bone mineral density will be performed. Blood samples will be obtained for marker analysis. Cognitive functioning will be assessed objectively with an online neuropsychological test battery. Results: This study was approved by the institutional review board in July 2018. In February 2019, we included our first participant. As of November 2020, we had enrolled 364 participants in our study. Conclusions: Knowledge from this study will contribute to counseling women with a high familial risk of breast/ovarian cancer about the long-term health effects of premenopausal RRSO. The results can also be used to offer health recommendations after RRSO

Long-term morbidity and health after early menopause due to oophorectomy in women at increased risk of ovarian cancer: Protocol for a nationwide cross-sectional study with prospective follow-up (HARMOny Study)

Background: BRCA1/2 mutation carriers are recommended to undergo risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) at 35 to 45 years of age. RRSO substantially decreases ovarian cancer risk, but at the cost of immediate menopause. Knowledge about the potential adverse effects of premenopausal RRSO, such as increased risk of cardiovascular disease, osteoporosis, cognitive dysfunction, and reduced health-related quality of life (HRQoL), is limited. Objective: The aim of this study is to assess the long-term health effects of premenopausal RRSO on cardiovascular disease, bone health, cognitive functioning, urological complaints, sexual functioning, and HRQoL in women with high familial risk of breast or ovarian cancer. Methods: We will conduct a multicenter cross-sectional study with prospective follow-up, nested in a nationwide cohort of women at high familial risk of breast or ovarian cancer. A total of 500 women who have undergone RRSO before 45 years of age, with a follow-up period of at least 10 years, will be compared with 250 women (frequency matched on current age) who have not undergone RRSO or who have undergone RRSO at over 55 years of age. Participants will complete an online questionnaire on lifestyle, medical history, cardiovascular risk factors, osteoporosis, cognitive function, urological complaints, and HRQoL. A full cardiovascular assessment and assessment of bone mineral density will be performed. Blood samples will be obtained for marker analysis. Cognitive functioning will be assessed objectively with an online neuropsychological test battery. Results: This study was approved by the institutional review board in July 2018. In February 2019, we included our first participant. As of November 2020, we had enrolled 364 participants in our study. Conclusions: Knowledge from this study will contribute to counseling women with a high familial risk of breast/ovarian cancer about the long-term health effects of premenopausal RRSO. The results can also be used to offer health recommendations after RRSO

Algorithms for robust PCA and applications for multi-way data.

De statistische analyse van hoog-dimensionale gegevens kent een groeiende interesse in veel wetenschappelijke gebieden, dankzij de ontwikkeling van nieuwe technolog ieën, die toelaten om steeds meer eigenschappen van één onderzoeksobject simultaan te meten. Manuele en visuele inspectie van dergelijke gegevens zou voorname lijk leiden tot onvolledige of zelfs onjuiste besluiten. Het gebruik van dimensie-reductie technieken, zoals principale componenten analyse (PCA) , wordt daarentegen sterk aangeraden. Het verzamelen van grote hoeveelheden gegevens heeft echter ook tot gevolg dat de kans op de aanwezigheid van beschadigde of onzinnige elementen in de data zeer reëe l wordt. Dit kan vele oorzaken hebben, zoals bijvoorbeeld fout gekalibreer de meetinstrumenten, de onachtzaamheid van de wetenschapper, gewijzigde laboratorium omstandigheden, enz. Al deze gecontamineerde waarden kunnen worden onderverdeeld in twee klassen. De eerste soort bestaat uit observaties d ie volledig verschillen van de meerderheid van de overige punten. Deze obse rvaties hebben met andere woorden een sterk afwijkend profiel. We noemen dit typ e van gecontamineerde punten uitschietende observaties, uit schieters van het eerste type of kortweg uitschieters. De tweede kl asse van afwijkende gegevens zijn de elementsgewijze uitschieters </ &gt;of uitschieters van de tweede soort. Dit zijn elementen binnen één observatie di e zeer onverwachte waarden hebben. We kunnen dus stellen dat punten met elementsgewijze uitschieters slechts gedeeltelijk beschadigd zijn. Het is algemeen geweten dat beide soorten uitschieters een zeer negatieve invloed uitoefenen op de klassieke kleinste kwadraten methoden. Daarom is er de laatste decennia zeer veel onderzoek verricht om het doorbreken van de klassieke methoden, omw ille van uitschieters, te voorkomen en werden er robuuste alternatieven ontwikkel d. Met het ontstaan van ROBPCA [Hubert et al., 2005] is er een grote stap voorwaarts gezet binnen de robuuste statistiek, waarmee de nefaste effecten van uitschietende observaties op de klassieke principaal componenten analyse omzeild worden. ROBPCA kent vele voordelen. Ten eerste is het een robuus te dimensie-reductie techniek, die bruikbaar is voor zowel laagals hoog-dimensionale gegevens. Bovendien is ROBPCA zeer gebruiksvriendelijk , want het algoritme is reeds gemplementeerd in verschillende statistische pakk etten, zoals R en S-Plus, en MATLAB en resultaten worden verschaft binnen een redelijke rekentijd. Verder is de ROBPCA methode zeer uitgebreid bestude erd door toepassing ervan op chemische data sets, met zeer positieve besluit en tot gevolg. In dit werk verdiepen we ons verder in de mogelijkheden die ROBP CA biedt. In hoofdstuk 1, het eerste deel van dit werk, bekijken we de performantie van ROBPCA opnieuw , maar nu voor biologische gegevens. Bovendien zullen we ook onderzoeken in hoe verre ROBPCA kan dienen als eerste stap binnen een classificatie methode voor hoog-dimensionale data. Het tweede deel van deze dissertatie is gewijd aan de constructie van een snelle en robuuste mode l selectie methode voor ROBPCA en de robuuste regressie technieken RSIMPLS [Hubert and Vanden Branden, 2003] en RPCR [Hubert and Verboven, 200 3]. Er bestaan reeds verschillende procedures om het optimale aantal componente n te bepalen. Zo kan bijvoorbeeld de scree-plot [Jolliffe, 19 86] voor principale componenten analyse en de robuuste R2-waarde [Hubert and Verboven, 2003] voor beide regressie technieken gebruikt worden. Een andere populaire methode voor modelselectie en model validatie is de leave-one-out gekruiste validatie (CV).Voor een een ( n x p) data matrix X leidt deze gekruiste validati e techniek binnen de context van de principale componenten analyse tot de Predicted Residual Error Sum of Squares (PRESS) stati stiek. De optimale waarde voor kopt is dan die k&amp;nbs p;waarvoor PRESSk klein genoeg is. Voor regressie kan een equivalente statistiek, de Root Mean Squared E rror voor gekruiste validatie (RMSECV) gedefinieerd worden. Opnieuw wordt kopt bepaald als de k-waarde waarvoor RMSECVk klein genoeg of minimaal is. Twee nieuwe problemen doen echter hun intrede. Beide statistieken zijn niet robuust. bovendien , is de leave-one-out gekruiste validatie een zeer tijdsrovende techniek, zeker wanneer deze wordt toegepast binnen robuuste resampling algoritm es, zoals ROBPCA. Bedenk dat bijvoorbeeld ROBPCA n x kmax keer moet worden uitgevoerd om de PRESSk statistiek te kunnen berekenen voor verschillende waarden van k = 1, , kmax</ &gt;. Het is dus niet moeilijk te in te zien dat de berekening van de PRESS-waarden voor ROBPCA en de RMSECV-waarden voor RSIMPLS en RPCR aanleiding geven tot computationeel zeer zware procedures. Dit probleem van zowel de rekentijd als de robuustheid worden beiden behandeld in hoofdstukken 2, 3 en 4 van deze dissertatie. Hoofdstuk 2 richt zich op de ontwikkeling van het ROBPCA-kmax algoritme, dat r obuuste PCA modellen met k = 1, , kmax componenten tegelijk verschaft na het eenmali g toepassen van ROBPCA. Dit benaderend algoritme wordt beoordeeld door middel van een simulatie stud ie, waaruit blijkt dat de ROBPCA-kmax procedure als een volwaardige alternatief voor het kmax keer uitvoe ren van ROBPCA kan worden beschouwd. In hoofdstuk 3, wijden we eerst uit over hoe we een robuuste PRESS statistiek kunnen bekomen. D it wordt bereikt door het toevoegen van gewichten wi aan de definitie van PRESSk, wat volledig in overeenstemming is met de manier waarop de R2-statistiek [Hubert and Verboven, 2003] robuust gemaakt werd. Verder onderzoeken we hoe we de berekeningstijd van deze R-PRESS statistiek kunnen laten dalen. De ROBPCA-kmax techniek van hoofdstuk 2 en het hernemen va n de uitkomst van ROBPCA, toegepast op de volledige data set en met kmax componenten, zodat het resampling gedeelte kan worden overgeslagen, zullen hiertoe worden gebruikt. Door middel van een simulatie studie en voorbeelden wordt de ontwikkelde techniek geëvalueerd. Uiteindelijk zullen gelijkaardige technieken als die van hoofdstuk 3 er ook voor zorgen dat de RMSECV statistiek robuust wordt en versneld kan worden berekend. De gebruikte procedures staan beschreven in hoofdstuk 4. Opnieuw zullen voorbeelden aantonen dat de bekomen benaderende R-RMSECV statistiek toch snel en nauwkeurig een aanwijzing geeft over het optimale aantal componenten in het regressie model. Het derde en laatste grote deel van deze thesis beschrijft toepassingen van ROBPCA in <I &gt;multi-way gegevens. De term multi-way gegevens omvat alle data die voor verschillende verzam elingen van variabelen tegelijkertijd gemeten is. Het is daardoor ook natuurlijk er om dit type van gegevens te organiseren in een kubus (i.e. three-wa y gegevens) of een hogere orde tensor, in plaats van ze te forceren in matrixvorm (i .e. two-way gegevens). We werken binnen deze uiteenzetting met three-way dat a X van grootte (I xJxK), die bestaat uit I observaties ge meten voor J variabelen van de eerste soort en K variabelen van het tweede type. Een zeer typisch voorbeeld van three-way data zijn de fluorescentie data sets, waarbij de intensiteit van licht, dat geëxciteerd is op bepaalde golflengten, wordt gemeten voor bepaalde emissie-golflengten. Er bestaan reeds verscheidene methoden om deze three-way gegevens te modeleren, waaronder het PARAFAC model [Harshman, 1970; Carroll and Chang, 1970] en het Tuck er3 model [Tucker, 1966] de bekendste zijn. Beide algoritmes berekenen een score-m atrix A and twee loading-matrices B en C, die de g egevens samenvatten met F componenten op een meer informatievolle manier. Da ardoor kunnen PARAFAC en Tucker3 beschouwd worden als veralgemeningen van de principal e componenten analyse naar multi-way gegevens. In dit werk beperken we ons tot het PARAFAC model. Aangezien een alternerend kleinste kwadraten procedure gebruikt wordt om A, B en C te bepalen, zal het PARAFAC model sterk be&uml;&#305;nvloed wor den door beide soorten uitschieters. In hoofdstukken 5, 6 en 7, stellen we oplossingen voor om PARAFAC op een robuuste manier te modelleren. Het zal blijken dat ROBPCA hier een zeer belangrijke rol in zal spelen. In hoofdstuk 5, beginnen we met de ontwikkeling van een robuuste PARAFAC methode, die kan omgaan met uitschietende observaties. Aan de basis van deze techniek ligt het uitvo eren van het klassieke PARAFAC algoritme op een uitschietervrije deelverzamel ing uit de verzameling van alle I observaties. Een cruciale stap hierin is natuurlijk het vinden van deze uitschieter-vrije deelverzameling. ROBPCA zal hierbinnen gebruikt worden om een startverzameling te genereren. In het volgende hoofdstuk 6 wordt er onderzocht hoe de gekende problemen met scattering in fluorescentie data kunnen worden opgelost. Het is reeds overtuigend aang etoond dat Rayleigh en Raman scatter, die voorkomen in fluorescentie gegevens o mwille van instrumentele ruis, een slecht geschat PARAFAC model veroorzaken. De ze scattering kan worden beschouwd als systematische elementsgewijze uitsch ieters, omdat de scatter aanwezig is in alle observaties op ongeveer dezelfde pl aats. Er werden reeds verschillende studies gewijd aan het teniet doen van het nefaste effect van scattering op het PARAFAC model. Al deze studies vere isen echter een visuele inspectie van de gegevens om de locatie van de scatter aan t e geven. Deze methodes zijn daarom niet aangewezen wanneer verscheidene da ta sets moeten worden geanalyseerd. Bovendien wordt dit visueel spotten van scat tering zelfs problematisch, wanneer de scatter en het chemische signaal overlap pen. Daarom wordt in hoofdstuk 6 een geautomatiseerd scatter identificatie pr ogramma ontwikkeld. Een belangrijke stap in het algoritme bestaat uit het omvorm en van de three-way data naar matrices, waarbinnen de elementsgewijze contamina ties in X zullen optreden als uitschietende observaties. Daarna kan R OBPCA worden gebruikt om deze uitschieters automatisch te detecteren. Het laatste hoofdstuk 7 zal tenslotte de algoritmes van hoofdstuk 5 en hoofdstuk 6 combineren, z odat een volledig geautomatiseerde robuuste PARAFAC methode ontstaat, die zow el kan omgaan met de uitschietende observaties als de elementsgewijze uitschiet ers binnen fluorescentie data. Een simulatie studie en de toepassing van de ontwikkelde methode op een voorbeeld hebben uitgewezen dat deze gecombineerde method e de klassieke en beide methodes van hoofdstuk 5 en 6 heeft overtroffen voor data sets die beide uitschieters bevatten. Enkel de lange berekeningstijd van deze gecombineerde techniek is een minpunt. We beëindigen deze Nederlandse samenvatting met een korte opmerking over de gebruikte stati stische software. Alle voorgestelde technieken werden geschreven in MATLAB en ku nnen worden uitgevoerd met behulp van de MATLAB toolbox voor robuuste analyse s (LIBRA) [Verboven and Hubert, 2005] en de PLS-toolbox [Wise et al., 2004]. De LIBRA toolbox kan worden gedownload van de website http://wis.kuleuven.be/stat/robust/ LIBRA.html. De procedures van de eerste vier hoofdstukken zijn reeds beschikbaar in deze toolbox. De technieken van de laatste drie hoofdstukken zullen in de toe komst kunnen geraadpleegd worden van dezelfde bovenvernoemde webstek en zullen bovendien geïmplementeerd worden in de PLS toolbox. Referenties Carroll, J. and Chang, J. (1970). Analysis of individual differences in multidime nsional scaling via an N-way generalization of Eckart-Young decomposition. Psychometrika 35 283 319. Harshman, R. (1970). Foundations on the PARAFAC procedure: model and conditions for an explanatory multim ode factor analysis. UCLA Working PaperPhonetics 16 1 84. Hubert, M., Rousseeuw, P. and Vanden Branden, K. (2005). ROBPCA: a new approach to robust princ ipal components analysis. Technometrics 47 64 79. Hubert, M. and Vanden Branden, K. (2003). Robust methods for Partial Least Squares Regression. Journal of Chemometrics 17 537 549. Hubert, M. and Verboven, S. (2003). A robust PCR method for highdimensional regress ors. Journal of Chemometrics 17 438 452. Jolliffe, I. (1986). Principal Component Analysis. Springer, New York. Tucker, L. (1966). Some mathematical notes on three-mode factor analysis. P sychometrika 31 279 311. Verboven, S. and Hubert, M. (2005). LIBRA: a Matlab library for robust analysis.&amp;n bsp;Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 75 127 136. Wise, B., Gallagher, N., Bro, R., Shaver, J., Windig, W. and Koch, R. (2004). PLS Toolbox 3.5 for use with MATLAB. Software, Eigenvector Research, Inc. , August 2004. URL http://softwar e.eigenvector.com/status: publishe

doi:10.1093/bioinformatics/bth158 Robust PCA and classification in biosciences

Motivation: Principal components analysis (PCA) is a very popular dimension reduction technique that is widely used as a first step in the analysis of high-dimensional microarray data. However, the classical approach that is based on the mean and the sample covariance matrix of the data is very sensitive to outliers. Also, classification methods based on this covariance matrix do not give good results in the presence of outlying measurements. Results: First, we propose a robust PCA (ROBPCA) method for high-dimensional data. It combines projection-pursuit ideas with robust estimation of low-dimensional data. We also propose a diagnostic plot to display and classify the outliers. This ROBPCA method is applied to several bio-chemical datasets. In one example, we also apply a robust discriminant method on the scores obtained with ROBPCA.We show that this combination of robust methods leads to better classifications than classical PCA and quadratic discriminant analysis. Availability: All the programs are part of the MatlabToolbox fo