Insercion de drogas en dendrimeros de PAMAM: analisis de las energias de interaccion

91 p.En esta Memoria de Título se diseño un sistema de análisis de cavidades internas en el dendrímeros de PAMAM-G5. Específicamente se calcularon las energías de interacción entre el dendrímero y las drogas Primidona y Fenobarbital, en estado neutro y cargado, utilizando las técnicas computacionales de dinámica molecular y Docking. La ejecución de los cálculos se realizó de manera distribuida, con el fin de analizar varias conformaciones de manera simultánea. El protocolo para obtener las distintas conformaciones de la interacción dendrímero-droga incluyó la creación de un espacio dentro del dendrímero con los programas TCLForces y NAMD, el uso de Autodock para insertar la droga dentro del dendrímero, y dinámica Molecular para obtener las energías de interacción con el script PairInteraction. Este último proceso se realizó de manera distribuida para la cantidad de generaciones que tiene el dendrímero. Las drogas que se utilizaron fueron parametrizadas con el campo de fuerza CHARMM, utilizando la herramienta Paratool, del software VMD. Para generar algunos de los parámetros de las drogas, ausentes en el campo de fuerza CHARMM, se realizaron cálculos de Química Cuántica con el programa Gaussian03. Después de obtener todos los sistemas droga-dendrímero, se obtuvieron las energías de Interacción entre el dendrímero y las drogas a través de Dinámica Molecular. Las energías de interacción no enlazantes, de tipo electrostática y de Van der Waals, se analizaron y compararon con datos experimentales obtenidos por otros laboratorios. Los resultados obtenidos muestran que las drogas cargadas tienen una mejor interacción, con las distintas regiones del dendrímero de PAMAM-G5, comparadas con las drogas neutras. Esto se explica debido a que las interacciones electrostáticas aumentan considerablemente gracias al nitrógeno libre del anillo barbitúrico en las drogas cargadas. En las drogas neutras, la contribución energética de las interacciones electrostáticas es similar a la energía de Van der Waals. Palabras Claves: Dendrímero, Energía de Interacción, Droga, Dinámica Molecular, Docking, Cavidades Internas/ ABSTRACT: In this written report an internal cavity in PAMAM-G5 dendrimers analysis system was designed. The interaction of the energies was calculated specifically, between the dendrimer and the Primidone and Phenobarbital drugs, in neutral and charged status, using computational tools such as molecular dynamics and Docking. The execution of the calculations was fulfilled in a distributed way with the aim of analyzing different conformations in a simultaneous way. The steps that were followed to obtain the different conformations of the dendrimer-drug interaction included the creation of a space within the dendrimer with TCLForces and NAMD, the use of Autodock to insert the drug in the dendrimer and molecular dynamics to obtain the energies of interaction with the PairInteraction script. The later process was made in distributed way for the quantities of generations that a dendrimer has. The drugs that were used were parameterized with the CHARMM forcefield, using Paratool, of VMD software. To generate some parameters of the drugs, missing in the CHARMM forcefield file, they were realized some Quantum Chemistry with the software Gaussian v03. After obtaining all the systems dendrimer-drug, they are obtained the interaction energies between the dendrimer and the drugs using molecular dynamics. The energies of interaction not bonding, electrostatic and Van der Waals type, they were analyzed and compare with experimental information obtained for another laboratories. The result obtained show the charged drugs have a better interaction, with the different regions of PAMAM-G5, that the neutral drugs. This explains due to the fact that the electrostatic interaction increase considerably thanks to the free nitrogen from the barbiturate ring in the charged drugs. In neutral drugs, energy contribution from electrostatic interaction is similar to Van der Waals energy. Key words: Dendrimers, Energy of interaction, Drugs, Molecular Dynamics, Docking, Internal Cavity

Estudio de las propiedades estructurales del proceso de hinchado y deshinchado del dendrimero PAMAM G4

67 p.Los dendrímeros son nanomoléculas poliméricas de estructura ramificada en forma de estrella. Esta estructura ramificada posibilita la formación de cavidades en su interior, lo que permite el encapsulamiento de drogas. El dendrímero PAMAM (poliamidoamina) posee grupos protonables que le otorgan propiedades específicas dependientes de pH. Estudios experimentales de SAXS y SANS muestran que los cambios conformacionales no son dependientes de pH en PAMAM. Nuestro estudio con dinámica molecular muestra que se produce un reordenamiento de los átomos debido a repulsiones electrostáticas provocadas por la protonación-desprotonación de sus grupos funcionales. Esto induciría la formación de cavidades internas que permiten la encapsulación de drogas. Este trabajo busca mostrar, utilizando métodos de dinámica molecular, los efectos de la variación de pH sobre la conformación molecular de PAMAM por variación de las cargas de grupos protonables de forma controlada durante la simulación, esta metodología no ha sido creada ni implementada en otras investigaciones. El análisis de propiedades como área de la superficie accesible al solvente, coeficientes de agregación y de función de distribución radial muestran que la variación de pH provoca un reordenamiento espacial de los grupos funcionales, asociado a la agrupación de dendrones en forma de ramilletes. Además estudios de radio de giro indican un cambio pequeño en el tamaño del dendrímero, resultados que sugieren que el proceso de captura de drogas al interior de PAMAM no se encuentra asociado a un proceso de hinchado y deshinchado, sino a procesos de reordenamiento de las cavidades al interior del dendrímero. Palabras claves: Dendrímero, PAMAM, protonación/ ABSTRACT: Dendrimers are polymeric nanomolecules branched in star shape. This branching structure makes possible the formation of cavities in its interior, which allows the encapsulation of drugs. The PAMAM dendrimer (polyamidoamine) have protonable groups that give specific properties dependent on pH. Previus SAXS and SANS experimental studies showed the pH undependence of PAMAM structural conformation changes. Our molecular dynamics experiments shows the same behavior with a rearrangement of atoms due to electrostatic repulsion caused by protonation-deprotonation process of the functional groups. This tesis work attempts to show, using molecular dynamics methods, the effects of pH variation on the molecular conformation of PAMAM by the alteration of the charges of protonables groups in a controlled manner during the simulation, this methodology this has not been created or implemented in other research. The analysis of properties such as surface area accessible to solvent, congregation coefficient and radial distribution function show the pH effect over the spatial rearrangement of the functional groups associated with the formation of group dendron shaped bouquets. Also the radius of gyration studies indicate a small change in the size of the dendrimer suggesting that the capture process within PAMAM drugs is not associated with a process of swelling and deflation, but to processes of reordering of the cavities within the dendrimer