Infección aguda por el virus de la hepatitis E en pacientes con sospecha de daño hepático tóxico en el Spanish DILI Registry

Adicionalmente, el 30% de los pacientes con hepatitis E presentó eosinofilia y el 25 % linfopenia. Las enfermedades hepáticas subyacentes (OR=23,4, p20 veces el límite superior normal (OR=10,9, p = 0,002) se asociaron con el diagnóstico de hepatitis E. La seroprevalencia (anti-VHE IgG+) general fue 35%, distribuido uniformemente entre pacientes con sospecha de DILI (34%) y controles (39%) Conclusiones: El porcentaje de pacientes con hepatitis E es considerable en los pacientes con sospecha de DILI. En la infección aguda por hepatitis E así como en DILI, los pacientes de edad avanzada pueden tener un cuadro clínico más severo, especialmente cuando tienen patología hepática subyacente. Los pacientes con hepatitis E, pueden presentar manifestaciones clínicas de inmunoalergia de forma similar a los pacientes DILI por lo que, en ausencia de un diagnóstico serológico o microbiológico de VHE, la detección de estos signos y/o síntomas no ayudan a descartar un diagnóstico de VHE. La seroprevalencia del VHE es relativamente alta en España. Por todo lo anterior, se recomienda realizar una búsqueda activa para detectar una infección por el VHE en pacientes evaluados por sospecha de DILI, particularmente en pacientes de edad avanzada, con enfermedades hepáticas subyacentes y niveles altos de transaminasas. Fecha de lectura de Tesis Doctoral: 2 julio 2020.Antecedentes y objetivos: el daño hepático inducido por fármacos también denominado DILI (Drug Induced Liver Injury), se presenta con un amplio espectro fenotípico que requiere un diagnóstico diferencial extenso. El virus de la hepatitis E (VHE) no se descarta sistemáticamente durante la evaluación de los casos de hepatitis aguda en España. Los objetivos del estudio fueron evaluar el papel de la infección por el VHE en los pacientes con sospecha de DILI y establecer características diferenciales entre pacientes con diagnóstico de DILI y los pacientes con hepatitis E Métodos: se realizó un análisis de 265 pacientes con sospecha de DILI que fueron enviados para su valoración al Spanish DILI Registry y 108 controles con perfiles hepáticos normales. Se analizó la presencia de anti-VHE IgG en suero de todos los sujetos. En aquellos con muestras de suero extraídas dentro de los 6 meses posteriores al inicio del daño hepático (n=144), se analizó por duplicado el antígeno y los anticuerpos anti-VHE IgM . Además, la RT-PCR (ARN-VHE) se realizó externamente en 8 pacientes. Se consideró infección aguda por VHE a los pacientes con transaminasas elevadas e IgM, Ag y/o ARN-VHE positivos. Se analizaron también características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes DILI y con infección aguda por el VHE Resultados: De 144 pacientes, 12 (8%) fueron positivos para anti-VHE IgM. Aunque la edad media fue mayor en los pacientes con hepatitis aguda E que en los pacientes DILI, no hubo diferencias estadísticamente significativas (61 vs 55 años, respectivamente). Dos de los 3 pacientes que presentaron cuadros más graves de hepatitis aguda E eran pacientes mayores, de 74 y 75 años, y con importantes comorbilidades. El tercero era una paciente de 26 años con antecedentes de dos trasplantes previos de hígado. Los pacientes con hepatitis E presentaron en términos generales una sintomatología clínica similar a los pacientes DILI

Incidence and prevalence of acute hepatitis E virus infection in patients with suspected Drug-Induced Liver Injury in the Spanish DILI Registry

Background and Aims: Drug-induced liver injury (DILI) presents with a wide phenotypic spectrum requiring an extensive differential diagnosis. Hepatitis E virus (HEV) is not systematically ruled out during acute hepatitis assessment in Spain. The aims of this study were to establish the role of HEV infection and its phenotypic presentation in patients initially suspected of DILI and to determine the anti-HEV seroprevalence rate. Methods: An analysis of 265 patients with suspected DILI and considered for enrolment in the Spanish DILI Registry and 108 controls with normal liver profiles was undertaken. Anti-HEV Immunoglobulin (Ig) G antibodies were analyzed in serum from all subjects. In those with serum samples extracted within 6 months from liver damage onset (n=144), HEV antigen (Ag) and anti- HEV IgM antibodies were tested in duplicate by ELISA. In addition, RT-PCR was performed externally in 8 patients. Results: Out of 144 patients, 12 (8%) were positive for anti-HEV IgM, mean age 61 years. Underlying hepatic diseases (OR=23.4, p20 folds upper limit of normal (OR=10.9, p=0.002) were associated with the diagnosis of acute hepatitis E. The overall anti-HEV IgG seroprevalence rate was 35%, evenly distributed between patients with suspected DILI (34%), and controls (39%). Conclusions: HEV seroprevalence and acute hepatitis E rates are relatively high in Spain. A search for active HEV infection is therefore advised in patients assessed for suspicion of DILI, particularly in patients with underlying liver diseases and high transaminase levels.The present study has been supported by grants of the Instituto de Salud Carlos III cofounded by Fondo Europeo de Desarrollo Regional FEDER (contract numbers: FIS PI0274-2016, PI-0285- 2016, PI 18-01804, PI 18-00901, PT17/0017/0020, CM17/00243, JR16/00015, B-0002-2019, UMA-18-FEDERJA-193 and by the Agencia Española del Medicamento. SCReN and CIBERehd are funded by Instituto de Salud Carlos III. European Cooperation in Science & Technology (COST) ACTION CA17112 Prospective European Drug-Induced Liver Injury Network, IMI2-Translational Safety Biomarker Pipeline (TransBioLine). The funding sources had no involvement in the study design, in the collection, analysis, and interpretation of data, in the writing of the report or in the decision to submit the manuscript for publicatio

Evaluation of diagnostic and prognostic candidate biomarkers in drug-induced liver injury vs. other forms of acute liver damage

Aims Detection and characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury (DILI) currently rely on standard liver tests, which are suboptimal in terms of specificity, sensitivity and prognosis. Therefore, DILI diagnosis can be delayed, with important consequences for the patient. In this study, we aimed to evaluate the potential of osteopontin, cytokeratin-18 (caspase-cleaved: ccK18 and total: K18), α-glutathione-S-transferase and microRNA-122 as new DILI biomarkers. Methods Serial blood samples were collected from 32 DILI and 34 non-DILI acute liver injury (ALI) cases and a single sample from 43 population controls without liver injury (HLC) and analysed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) or single-molecule arrays. Results All biomarkers differentiated DILI and ALI from HLC with an area under receiver operator characteristic curve (AUC) value of >0.75 but were less efficient in distinguishing DILI from ALI, with ccK18 (0.79) and K18 (0.76) demonstrating highest potential. However, the AUC improved considerably (0.98) for ccK18 when comparing DILI and a subgroup of autoimmune hepatitis cases. Cytokeratin-18, microRNA-122 and α-glutathione-S-transferase correlated well with traditional transaminases, while osteopontin correlated most strongly with the international normalized ratio (INR). Conclusions ccK18 appears promising in distinguishing DILI from autoimmune hepatitis but less so from other forms of acute liver injury. Osteopontin demonstrates prognostic potential with higher levels detected in more severe cases regardless of aetiology.Consejería de Salud y Familia de la Junta de Andalucía, Grant/Award Numbers: PI 0274-2016, P18-RT-3364; Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) cofounded by Fondo Europeo de Desarrollo Regional - FEDER, Grant/Award Numbers: PI19/00883, PI18/00901, UMA18-FEDERJA-193; Universidad de Málaga/CBUA for open access charge: Universidad de Málaga / CBUA. Funding for open access charge: Universidad de Málaga / CBU