Dogs used as a large animal model of obesity-related insulin resistance

As for ethical and other reasons, studies of the pathophysiological mechanisms of obesity and its association with insulin resistance (IR) cannot be performed in man, researchers have to use appropriate animal models. Although dogs fed on a high-fat diet seem to meet the requirements to study this human syndrome, the canine model has hardly been used. Our objective was to study the lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in healthy dogs, then in dogs with insulin resistance. We also aimed to describe the plasmatic changes associated with insulin resistance, and quantify the expression of genes involved in this disorder, in insulin target tissues (visceral adipose tissue and skeletal muscle). In healthy dogs, apoB100 exclusively appears in VLDL, whose high production is associated with a high fractional catabolism (5-fold greater than that of human). LDL-apoB100 metabolism is similar in dogs and humans. Our results showed that the healthy dog does not exhibit any CETP activity in vivo, and that reverse cholesterol transport is very active, with substantial selective uptake of HDL esterified cholesterol. Consequently, among species with no CETP activity, dogs provide an adequate model to study changes in this selective cholesterol uptake. The anomalies observed in lipoprotein profiles produced by FPLC in IR obese dogs were identical to those seen in IR man. Insulin resistance is associated with a decreased production of LDL apo B100, due to a reduced production, despite the increased catabolism. Both transcription and plasmatic results confirmed those found in man (overexpression of leptin mRNA, underexpression of adiponectin, GLUT4, LPL, PPAR and UCP mRNAs). Therefore, dogs could provide a useful research model, particularly to elucidate the molecular mechanisms involved in the development of insulin resistance and dyslipidemia.Pour des raisons notamment éthiques, il n'est pas possible d'étudier chez l'homme les phénomènes physiopathologiques associés à l'évolution conjointe de l'obésité et de la baisse de sensibilité à l'insuline. L'établissement de modèles animaux reflétant la pathologie humaine paraît donc indispensable. Le chien soumis à un régime hyperlipidique semblait répondre aux critères de sélection d'un modèle adapté à l'étude de ce syndrome. Il n'avait cependant été que peu exploré. Le but de notre travail a été d'une part, d'étudier le métabolisme des lipoprotéines et le transport inverse du cholestérol chez le chien sain, puis chez le chien insulinorésistant (IR) et d'autre part, de caractériser l'évolution des modifications plasmatiques associées à l'insulinorésistance, puis de quantifier, au sein de certains tissus cibles de l'insuline (tissus adipeux viscéral et musculaire), l'expression de gènes impliqués dans ce désordre métabolique. Chez le chien sain, l'apo B100 (apolipoprotéine B100) apparaît exclusivement dans les VLDL dont la production élevée est associée à un catabolisme important, égal à 5 fois celui de l'homme. Ces lipoprotéines subissent une lipolyse partielle, formant les LDL qui contiennent donc aussi de l'apoB100. L'apoB100 des LDL a un métabolisme similaire à celui de l'homme. Le chien sain ne manifeste pas d'activité CETP (cholesterol ester tranfer protein) in vivo, mais présente un transport inverse du cholestérol très actif, notamment associé à une importante capture sélective du cholestérol estérifié des HDL. Le chien pourrait donc s'avérer le meilleur modèle pour l'étude de la modulation de cette voie de retour du cholestérol. Les profils lipidiques des lipoprotéines, obtenus par chromatographie FPLC chez le chien obèse IR, ont montré les mêmes perturbations que chez l'homme IR. La production d'apo B100 dans les VLDL est augmentée et la lipolyse diminuée. La concentration en apo B100 des LDL est diminuée, conséquence d'une production réduite et d'un catabolisme augmenté. Les résultats obtenus aux niveaux transcriptionnel et plasmatique sont également conformes aux observations effectuées chez l'homme (surexpression du gène de la leptine, sous-expression de celui de l'adiponectine, du GLUT4, de la lipoprotéine lipase, des PPAR et des UCP notamment). Sur les deux plans de l'étude, nos résultats confirment que le chien pourrait constituer un bon modèle d'étude, notamment pour l'élucidation des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de l'insulinorésistance et des dyslipidémies

Composition de soin des articulations

publication date: 2014-11-20; filing date: 2014-05-14The present invention relates to a composition comprising curcuminoid with green tea polyphenol or with a combination of glycine, proline and hydroxyproline for use in preventing or treating osteoarthritis. It also relates to a method of preventing or treating osteoarthritis in mammals, the method comprising administering to said mammal a composition which comprises curcuminoid with green tea polyphenol or with a combination of glycine, proline and hydroxyproline

Modulation pharmacologique et nutritionnelle des perturbations métaboliques associées à l'insulinorésistance chez le chien obèse (implication des PPARs)

Le but de cette étude était de caractériser notre modèle d étude, le chien obèse insulinorésistant, et de l utiliser pour des études nutritionnelles et notamment examiner les effets du thé vert, plante riche en polyphénols, sur les perturbations métaboliques associées à l obésité et en comprendre les mécanismes d action. Comme chez l homme, la prise de poids chez le chien a entraîné une résistance à l insuline et une dyslipidémie. Puis, le traitement avec la rosiglitazone, agoniste PPAR , a augmenté la sensibilité à l insuline et l adipogenèse. Le traitement au fénofibrate, agoniste PPAR , a provoqué une diminution de la triglycéridémie par augmentation de l expression de la lipoprotéine lipase ainsi qu une diminution du LDL-cholestérol et une diminution du taux d acides gras libres plasmatiques par diminution des enzymes de leur synthèse et augmentation de celles impliquées dans leur catabolisme. Au vu de ces résultats, nous avons confirmé que le chien obèse insulinorésistant était un bon modèle d étude des agonistes PPAR. Nous avons alors étudié des modulateurs nutritionnels potentiels des PPARs, les polyphénols du thé vert. Nous avons observé une augmentation de la sensibilité à l insuline (+60%) et une diminution de la triglycéridémie (-50%). L expression de PPAR et de PPAR ainsi que leurs gènes cibles impliqués dans le métabolisme glucido-lipidique (adiponectine, GLUT4, LPL) a été augmenté. L ensemble de ces travaux confirme l intérêt du chien pour l étude du syndrome d insulinorésistance et le développement de traitements pharmacologiques et nutritionnels.The aim of this study was to characterize obese insulin resistant dog model and use it for nutritional studies notably the effects of green tea polyphenols on metabolic disturbances induced-obesity and understand molecular mechanisms. As human, weight gain resulted in insulin resistance and dyslipidemia. Then, PPAR agonist treatment increased insulin sensitivity and adipogenesis. PPAR agonist treatment decreased triglyceride levels by increasing LPL expression, decreased LDL-cholesterol and decreased free fatty acid levels by decreasing the enzymes of their synthesis and by increasing the enzymes of their catabolism. After we have confirmed that obese insulin resistant dog was a suitable model to study PPAR agonists, we studied potential nutritional modulators of PPARs, the green tea polyphenols. We have observed an increase in insulin sensitivity (+60%), a decrease in triglyceridemia (-50%) and an increase in the expression of PPAR , PPAR and their target genes. These studies indicate that dog is a suitable model to study insulin resistance syndrome and to develop drug and nutritional treatments.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF

Curcuminoids Extract, Hydrolyzed Collagen and Green Tea Extract Synergically Inhibit Inflammatory and Catabolic Mediator's Synthesis by Normal Bovine and Osteoarthritic Human Chondrocytes in Monolayer

The main objective of this study was to assess the in vitro effects of curcuminoids extract, hydrolyzed collagen and green tea extract in normal bovine chondrocytes and osteoarthritic human chondrocytes cultured in monolayer. This study also investigated the synergic or additive effects of these compounds. Enzymatically isolated primary bovine or human chondrocytes were cultured in monolayer until confluence and then incubated for 24 hours or 48 hours in the absence or in the presence of interleukin-1β and with or without curcuminoids extract, hydrolyzed collagen or green tea extract, added alone or in combination, at different concentrations. Cell viability was neither affected by these compounds, nor by interleukin 1β. In the absence of interleukin-1β, compounds did not significantly affect bovine chondrocytes metabolism. In human chondrocytes and in the absence of interleukin 1β, curcuminoids extract alone or in combination with hydrolyzed collagen and green tea extract significantly inhibited matrix metalloproteinase-3 production. In interleukin-1β-stimulated bovine chondrocytes, interleukin-6, inducible nitric oxide synthase, cyclooxygenase2, matrix metalloproteinase 3, a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type I motifs 4 and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type I motifs 5 expressions were decreased by curcuminoids extract alone or in combination with hydrolyzed collagen and green tea extract. The combination of the three compounds was significantly more efficient to inhibit interleukin-1β stimulated matrix metalloproteinase-3 expression than curcuminoids extract alone. In interleukin-1β-stimulated human chondrocytes, nitric oxide, interleukin-6 and matrix metalloproteinase 3 productions were significantly reduced by curcuminoids extract alone or in combination with hydrolyzed collagen and green tea extract. These findings indicate that a mixture of curcuminoids extract, hydrolyzed collagen and green tea extract has beneficial effects on chondrocytes culture in inflammatory conditions and provide a preclinical basis for the in vivo testing of this mixture