Les mécanismes d'action du Bisphénol A

L’exposition au bisphénol A (BPA) se fait essentiellement par la consommation de nourriture contaminée au contact de polycarbonates et de résines. Elle concerne, dans les pays industrialisés, la majeure partie de la population ; cette substance a été détectée dans 95% des échantillons d’urine analysés et retrouvée dans le liquide amniotique, le plasma fœtal et maternel, le placenta et le lait maternel. Cette ubiquité suggère que le BPA peut affecter la santé humaine

Perinatal exposure to methoxychlor enhances adult cognitive responses and hippocampal neurogenesis in mice

International audienceDuring perinatal life, sex steroids, such as estradiol, have marked effects on the development and function of the nervous system. Environmental estrogens or xenoestrogens are man-made chemicals, which animal and human population encounter in the environment and which are able to disrupt the functioning of the endocrine system. Scientific interest in the effects of exposure to xenoestrogens has focused more on fertility and reproductive behaviors, while the effects on cognitive behaviors have received less attention. Therefore, the present study explored whether the organochlorine insecticide Methoxychlor (MXC), with known xenoestrogens properties, administered during the perinatal period (from gestational day 11 to postnatal day 8) to pregnant-lactating females, at an environmentally relevant dose (20 µg/kg (body weight)/day), would also affect learning and memory functions depending on the hippocampus of male and female offspring mice in adulthood. When tested in adulthood, MXC perinatal exposure led to an increase in anxiety-like behavior and in short-term spatial working memory in both sexes. Emotional learning was also assessed using a contextual fear paradigm and MXC treated male and female mice showed an enhanced freezing behavior compared to controls. These results were correlated with an increased survival of adult generated cells in the adult hippocampus. In conclusion, our results show that perinatal exposure to an environmentally relevant dose of MXC has an organizational effect on hippocampus-dependent memory and emotional behaviors

Courtship vocalizations: A potential biomarker of adult exposure to endocrine disrupting compounds?

International audienceIn rodents, male courtship is stimulated by pheromones emitted by the sexually receptive female. In response, the male produces ultrasonic vocalizations, which appear to play a role in female attraction and facilitate copulation. The present review summarizes the main findings on courtship vocalizations and their tight regulation by sex steroid hormones. It describes studies that address the effects of exposure to endocrine disrupting compounds (EDC) on ultrasound production, as changes in hormone levels or their signaling pathways may interfere with the emission of ultrasonic vocalizations. It also discusses the potential use of this behavior as a noninvasive biomarker of adult exposure to EDC

Role of the androgen receptor in the central nervous system

International audienceThe involvement of gonadal androgens in functions of the central nervous system was suggested for the first time about half a century ago. Since then, the number of functions attributed to androgens has steadily increased, ranging from regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and reproductive behaviors to modulation of cognition, anxiety and other non-reproductive functions. This review focuses on the implication of the neural androgen receptor in these androgen-sensitive functions and behaviors

Perturbation sexuelle par les phtalates

International audienc

Etude de l implication du récepteur des androgènes dans les réponses neuroendocrines et comportementales chez le Mâle, par une approche de mutagénèse conditionnelle

La testostérone (T) joue un rôle essentiel dans la différenciation sexuelle périnatale et l activation adulte de nombreux circuits du système nerveux (SN). Dans le SN, elle peut soit agir directement via le récepteur des androgènes (AR) soit activer indirectement les récepteurs des œstrogènes (ER) après son aromatisation en oestradiol. L importance relative de ces deux voies de signalisation dans les effets de la T reste controversée. Nous avons généré des souris invalidées pour l AR dans le SN en utilisant le système de mutagenèse conditionnelle Cre-loxP. Ces mutants conditionnels ont un tractus urogénital complet et sont fertiles, mais ont des taux circulants de T et de LH très élevés, mettant en évidence le rôle de l AR dans le rétrocontrôle négatif de l axe gonadotrope. La motivation (latence du comportement copulatoire) et la performance sexuelles (durée de l accouplement, activité érectile), ainsi que le comportement agressif sont affectés. Ces altérations se manifestent malgré une préférence olfactive et une activation neuronale normales après exposition à des phéromones femelles. A des niveaux équivalents en T (castration et supplémentation de T), les différences de phénotype entre mâles contrôles et mutants sont plus importantes (Raskin et al., 2009). L expérience sexuelle ne permet pas de restaurer les déficits du comportement sexuel. De plus, ces souris présentent une altération de la différenciation sexuelle du système spinal innervant les muscles du périnée, pouvant contribuer à l hypofertilité et aux dysfonctions érectiles. Ce modèle murin représente une opportunité inédite pour étudier l implication de l AR dans la différenciation sexuelle du SN par la TPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Quand l’exposition à un perturbateur endocrinien environnemental affecte le comportement de cour chez le mâle

International audienc

Le récepteur neural des œstrogènes bêta : Un nouvel acteur dans la maturation pubertaire femelle

International audienceLa puberté est une période critique du développement qui permet la transition entre l’enfance et l’adolescence. Elle se caractérise par l’augmentation des niveaux d’hormones gonadiques, l’apparition des caractères sexuels secondaires et l’acquisition de la capacité à se reproduire. Le déclenchement de la puberté est régulé par de nombreux facteurs. Des études épidémiologiques ont montré que 50 à 80 % des variations de l’âge de la puberté sont déterminés par des facteurs génétiques. Il est également établi que des facteurs environnementaux, comme les conditions socio-économiques, la nutrition, le stress, ou encore l’exposition à des perturbateurs endocriniens, jouent un rôle important dans le déclenchement de la puberté. Aujourd’hui, l’observation l’observation d’une avancée progressive de l’âge de la puberté chez les filles à travers le monde, soulève une forte inquiétude. Les causes de cette avancée ne sont pas clairement établies mais l’augmentation de l’obésité infantile et l’exposition grandissante à des polluants environnementaux y contribueraient fortement. Du fait des effets délétères que peut avoir une perturbation de l’âge de la puberté sur les fonctions de reproduction, mais également sur d’autres fonctions physiologiques comme les fonctions cardiovasculaires, métaboliques, ou encore psychologiques, il est devenu essentiel de comprendre les mécanismes mis en jeu dans le déclenchement de la puberté

Que sait-on de l’action des perturbateurs endocriniens sur le neurodéveloppement ?

International audienceDevelopment of the central nervous system (CNS) relies on many endogenous factors. Thyroid hormones and sex steroid hormones are among the most studied endocrine systems for their regulation of neural functions, since early embryonic stages of development. Environmental exposure to low doses of chemicals is largely documented. The hypothesis that exposure to some of these molecules with endocrine disrupting activity, likely interfering with the production of these hormones and/or their underlying neural mechanisms is therefore plausible and supported by numerous studies. After having recalled the formation of the hypothalamo-hypophyseal axes, and the importance of thyroid and sexual hormones in neurodevelopment, we will present two examples of substances (BPA, PCBs) and their effects on brain development.Le développement du système nerveux central (SNC) dépend de nombreux facteurs endogènes. Les hormones thyroïdiennes et les hormones stéroïdes sexuelles figurent parmi les systèmes endocriniens les plus étudiés pour leurs effets neuraux, et ce dès les stades embryonnaires de développement. L'exposition environnementale à de faibles doses de substances chimiques est largement documentée. L'hypothèse que certaines de ces substances, appelées perturbateurs endocriniens, puissent interférer avec la production de ces hormones et/ou de leurs mécanismes au niveau central est donc plausible et soutenue par une multitude de travaux. Après avoir rappelé la formation des axes hypothalamo-hypophysaires et l'importance des hormones thyroïdiennes et sexuelles dans le neurodéveloppement, nous présenterons deux exemples de substances (bisphénol A, polychlorobiphényles) et leurs effets sur le développement cérébral

Etude des mécanismes d'action mis en jeu par la testostérone dans la régulation du comportement sexuel mâle

La testostérone libérée pendant la période périnatale joue un rôle crucial dans l organisation permanente du système nerveux (SN) chez le mâle. À l âge adulte, la testostérone joue un rôle activationnel permettant l expression de fonction typique mâle. Dans le SN, la testostérone agit en activant directement le récepteur des androgènes (AR) ou indirectement les récepteurs des œstrogènes (ERa et ERb), après conversion en œstradiol. Nous avons généré des souris invalidées pour l AR ou l ER sélectivement dans le SN, ainsi nous avons étudié l implication relative de ces récepteurs dans la régulation du comportement sexuel par la testostérone chez le mâle. Les souris mâles mutantes, ont un tractus urogénital complet et sont fertiles. Nous avons montré qu au niveau cérébral l AR n est pas nécessaire à l organisation au cours du développement. Mais il est essentiel pour l activation du comportement sexuel à l âge adulte. Au niveau spinal, l AR joue un rôle important à la fois dans l organisation et l activation du noyau spinal bulbocaverneux par la testostérone. Quant à l ER , il ne semble jouer un rôle ni dans l organisation ni dans l activation du comportement sexuel mâle par la testostérone. Nous avons aussi évalué dans quelle mesure une exposition à de faible dose de Bisphénol A (BPA) peut interférer avec les effets centraux de la testostérone. Le BPA est un monomère considéré comme un perturbateur endocrinien. Nous avons montré que la différenciation sexuelle du SN par la testostérone n était pas affectée par l exposition périnatale. Mais le BPA semble perturber l activation de la voie AR par la testostérone à l âge adulte, nécessaire à l expression du comportement sexuelTestosterone released during the perinatal period plays a crucial role in the permanente organization of the nervous system, potentiating typically male functions. In adulthood, testosterone activate these responses. In nervous system, testosterone can act either directly through androgen receptors (AR) or indirectly estrogen receptors (ERa and ERb) after conversion into estradiol. We generated mice line selectively lacking AR or ER in the nervous system using the conditional mutagenesis approach. Thus we could study the relative involvement of AR and ERb in the regulation of sexual behavior by testosterone. All male mice mutants conditional have a complete urogenital tract and are fertile. Our results indicate that, the regulation of sexual behavior by testosterone involves the AR and ERa. Indeed, we have shown that in brain, the AR is not required for the organization during development. But it is essential to activate sexual behavior in adulthood. However, at the spinal level, the AR plays an important role in both the organization and activation of the spinal bulbocavernosus nucleus. The ERb seems to play a role either in the organization or in the activation of male sexual behavior by testosterone. We have assessed to what extent the exposure to low doses of bisphenol A (BPA) can interfere with the organizational and activationnal effects of testosterone. In fact, BPA is considered as an endocrine disruptor. We have shown that sexual differentiation of neural circuits is not affected by perinatal exposure. But, BPA could disrupt the activation of the androgenic signalling pathway of testosterone in adulthood, necessary for the expression of male sexual behaviorPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF