Evaluation der methodischen Qualität von Leitlinien der medizinischen Versorgung aus dem System der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften in Deutschland (AWMF)

Leitlinien gewinnen als Hilfen zur Qualitätsförderung und für die Umsetzung notwendiger Reformen im Gesundheitswesen zunehmende Bedeutung. Mit der immer größeren Zahl an veröffentlichten Leitlinien verschiedenster Organisationen steigt aber auch die Sorge um ihre Qualität, inhaltliche Unabhängigkeit und damit auch ihrer tatsächlichen Auswirkungen auf die medizinische Versorgung. In Deutschland haben die Mitgliedsgesellschaften der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Hunderte von Leitlinien erarbeitet. Eine Qualitätsdarlegung erfolgt durch Selbstbeurteilung der Fachgesellschaften nach drei Entwicklungsstufen: S1 -Handlungsempfehlungen von Expertengruppen, S2 -formale, interdisziplinäre Konsensfindung, S3 -evidenz- und konsensbasierte Leitlinie mit Berücksichtigung von Logik des Versorgungsablaufs, erreichbarem Ergebnis für den Patienten und Abwägung alternativ möglicher Vorgehensweisen. Im Rahmen einer deskriptiven Querschnittsstudie wurde die Zuverlässigkeit der Klassifikation und die tatsächliche Kohärenz dieser Leitlinien zu methodischen Standards anhand einer Zufallsstichprobe geprüft. Dabei sollten Problembereiche erfasst und in einem weiteren Schritt die systematische Verbesserung der Leitlinienentwicklung auf der Grundlage eines „Ist-Soll-Vergleichs“ gewährt werden. Eingeschlossen wurden Leitlinien mit Angabe der Entwicklungsstufe, publiziert über die AWMF-Internetseite, erstellt oder aktualisiert vom 01.09.1997 bis 31.08.2002. Die Einschlusskriterien erfüllten 445 Leitlinien S1, 121 Leitlinien S2 und 17 Leitlinien S3. Für den Vergleich der Gruppen ergab sich bei &#61537;=0.05, &#61538;=0,2 und angenommener Differenz von &#61540;=0,3 ein notwendiger Stichprobenumfang von n=35. Die Stichproben S1 und S2 wurden mit Hilfe eines Zufallsgenerators ermittelt, die S3-Leitlinien wurden aufgrund der zu geringen Anzahl vollständig bewertet. Insgesamt wurden 87 Leitlinien anhand der Checkliste „Methodische Qualität von Leitlinien“ des Ärztlichen Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ) bewertet. Diese enthält 44 explizit formulierte Fragen (Kriterien), die gruppiert jeweils einen Beurteilungsbereich abbilden: Qualität der Leitlinienentwicklung (21 Fragen), Inhalt und Format der Leitlinie (17 Fragen), Anwendbarkeit (6 Fragen). Zum Vergleich der Gruppen S1-S3 wurde der Kruskall-Wallis-Test verwandt. Die Bewertung der methodischen Qualität der Leitlinien bestätigt die Validität der S1 – S3-Klassifikation im Sinne einer hoch signifikanten Differenz zwischen den Gruppen (&#61539;² (df = 2) =28,36, p < 0,001). Das Ziel der Klassifikation, dem Nutzer auf einen Blick eine Orientierung über den methodischen Hintergrund einer Leitlinie zu ermöglichen, ist damit erreicht. Die formale Bewertung zeigt auch Bereiche mit Optimierungspotenzial. Bezüglich der Leitlinienentwicklung sind dies vor allem die Diskussion möglicher Interessenkonflikte, externe Begutachtung und Pilottestung der Leitlinie in der Praxis sowie Festlegung der Verantwortlichkeit für Fortschreibung/Aktualisierung. Im Bereich Inhalt und Format sind vor allem die Berücksichtigung der Ansichten und Präferenzen der betroffenen Patienten, Nutzenbewertung von diagnostischen und therapeutischen Verfahren unter Einschluss der Lebensqualität als Zielgröße sowie Abwägung von Nutzen, Kosten und Risiko alternativer Vorgehensweisen anzuführen. Das Hauptproblem ist jedoch bei Kriterien der Anwendbarkeit zu sehen: Verbreitung von geeigneten Anwenderversionen und Schulungsinstrumenten (auch für Patienten), Planung der Implementierung unter Berücksichtigung der damit verbundenen Verhaltensänderung und möglicher Hindernisse sowie Definition geeigneter Messgrößen zur Prüfung von Umsetzung und Auswirkungen der Leitlinie. In dieser Hinsicht sollte das Fortbildungsangebot für Leitlinienentwickler zur Vermittlung methodischer Kenntnisse ausgebaut werden mit einer problemorientierten Beratung und Unterstützung.Die Begutachtung ergab aber auch Schwachpunkte des Bewertungsinstruments. So wird zum Beispiel die Durchführungsqualität des Konsensusprozesses, die entscheidenden Einfluss auf die Qualität und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse hat, nicht erfragt. In Zukunft wird es auch wichtig sein, inhaltlich die Qualität von Leitlinien zu erfassen. Dazu wäre eine Zusammenfassung der Schlüsselempfehlungen hilfreich, um Vergleiche gegen den bisherigen „Goldstandard“ (Expertenmeinung) und gegen die Ergebnisse einer systematischen Aufarbeitung der Literatur (Evidenz) zu ermöglichen. Diese Aspekte sollten bei einer Aktualisierung der Checkliste berücksichtigt werden

Persistent motion of a Brownian particle subject to repulsive feedback with time delay

Based on analytical and numerical calculations we study the dynamics of an overdamped colloidal particle moving in two dimensions under time-delayed, non-linear feedback control. Specifically, the particle is subject to a force derived from a repulsive Gaussian potential depending on the difference between its instantaneous position, $\mathbf{r}(t)$, and its earlier position $\mathbf{r}(t-\tau)$, where $\tau$ is the (discrete) delay time. Considering first the deterministic case, we provide analytical results for both, the case of small displacements and the dynamics at long times. In particular, at appropriate values of the feedback parameters, the particle approaches a steady state with a constant, non-zero velocity whose direction is constant as well. In the presence of noise, the direction of motion becomes randomized at long times, but the (numerically obtained) velocity autocorrelation still reveals some persistence of motion. Moreover, the mean-squared displacement (MSD) reveals a ballistic regime at intermediate times, allowing us to extract an estimate for the effective propulsion velocity in presence of noise. We then analyze the data in terms of exact, known results for the MSD of active Brownian particles. The comparison indeed indicates a strong similarity between the dynamics of the particle under repulsive delayed feedback and active motion. This relation carries over to the behavior of the long-time diffusion coefficient $D_\mathrm{eff}$ which, similarly to active motion, is strongly enhanced compared to the free case. Finally we show that, for small delays, $D_\mathrm{eff}$ can be estimated analytically.Comment: 14 pages, 11 figure

Spontaneous velocity alignment of Brownian particles with feedback-induced propulsion

Based on Brownian dynamics simulations we study the collective behavior of a twodimensional system of repulsively interacting colloidal particles, where each particle is propelled by a repulsive feedback force with time delay $\tau$. Although the pair interactions are purely isotropic we observe a spontaneous, large-scale alignment of the velocity vectors. This phenomenon persists for long times and occurs in the absence of steady-state clustering. We explain our observations by a combination of the effect of steric interactions yielding local velocity ordering, and the effect of time delay, that generates cluster dissolution, velocity persistence and velocity alignment over large distances. Overall, the behavior reveals intriguing similarities, but also differences, to that observed in models of active matter, such as active Brownian particles and the Vicsek model.Comment: 7 pages, 5 figure

Lipopolysaccharide regulated protein expression is only partly impaired in monocytes from patients with type I diabetes

BACKGROUND: Monocytes play an important role in innate immunity and atherosclerosis. A disturbed secretion of cytokines in lipopolysaccharide (LPS) activated monocytes from type 1 diabetes (T1D) patients has been described and may contribute to the impaired inflammatory response in these individuals. In the present study the influence of LPS on five different proteins with a function in immunity and atherosclerosis was analyzed in monocytes from controls and T1D patients. METHODS: Monocytes were isolated from controls and T1D patients and the LPS-stimulated increase of IL-6, CXCL8, monocyte chemotactic protein 1 (CCL2, MCP-1) and superoxide dismutase (SOD 2), as well as the LPS-mediated decrease of apolipoprotein E (Apo E) in primary human monocytes from controls and T1D patients was determined. RESULTS: CCL2 and IL-6 secretion in response to LPS was found significantly reduced in monocytes from T1D patients when compared to controls whereas basal CCL2 release was similar in control and T1D cells. In contrast, CXCL8 and apolipoprotein E secretion and SOD 2 expression upon LPS stimulation is similar from T1D and control monocytes. CONCLUSION: These data indicate that LPS-mediated protein expression is only partly disturbed in monocytes from T1D patients. Reduced secretion of IL-6 and CCL2 in activated monocytes of these patients may contribute to an impaired inflammatory response and vascular disease

Fabeln und Fehler

Mit Beiträgen von: Achim Mohné / Uta Kopp, Sabine Rollberg, Michael Erlhoff, CMUK, Hans Ulrich Reck, Laurentia Genske / Robin Humboldt, Dieuwke Boersma, Christian Sievers, Olivier Arciol

Biowaiver Monographs for Immediate‐Release Solid Oral Dosage Forms: Codeine Phosphate

Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/106898/1/jps23977.pd

Global testing of a consensus solubility assessment to enhance robustness of the WHO biopharmaceutical classification system

The WHO Biopharmaceutical Classification System (BCS) is a practical tool to identify active pharmaceutical ingredients (APIs) that scientifically qualify for a waiver of in vivo bioequivalence studies. The focus of this study was to engage a global network of laboratories to experimentally quantify the pH-dependent solubility of the highest therapeutic dose of 16 APIs using a harmonized protocol. Intra-laboratory variability was ≤5 %, and no apparent association of inter-laboratory variability with API solubility was discovered. Final classification “low solubility” vs “high solubility” was consistent among laboratories. In comparison to the literature-based provisional 2006 WHO BCS classification, three compounds were re-classified from “high” to “low-solubility”. To estimate the consequences of these experimental solubility results on BCS classification, dose-adjusted in silico predictions of the fraction absorbed in humans were performed using GastroPlus®. Further expansion of these experimental efforts to qualified APIs from the WHO Essential Medicines List is anticipated to empower regulatory authorities across the globe to issue scientifically-supported guidance regarding the necessity of performing in vivo bioequivalence studies. Ultimately, this will improve access to affordable generic products, which is a critical prerequisite to reach Universal Health Coverage

Fractionation of an Extract of Pluchea odorata Separates a Property Indicative for the Induction of Cell Plasticity from One That Inhibits a Neoplastic Phenotype

Introduction. Several studies demonstrated that anti-inflammatory remedies exhibit excellent anti-neoplastic properties. An extract of Pluchea odorata (Asteraceae), which is used for wound healing and against inflammatory conditions, was fractionated and properties correlating to anti-neoplastic and wound healing effects were separated. Methods. Up to six fractionation steps using silica gel, Sephadex columns, and distinct solvent systems were used, and eluted fractions were analysed by thin layer chromatography, apoptosis, and proliferation assays. The expression of oncogenes and proteins regulating cell migration was investigated by immunoblotting after treating HL60 cells with the most active fractions. Results. Sequential fractionations enriched anti-neoplastic activities which suppressed oncogene expression of JunB, c-Jun, c-Myc, and Stat3. Furthermore, a fraction (F4.6.3) inducing or keeping up expression of the mobility markers MYPT, ROCK1, and paxillin could be separated from another fraction (F4.3.7), which inhibited these markers. Conclusions. Wound healing builds up scar or specific tissue, and hence, compounds enhancing cell migration support this process. In contrast, successful anti-neoplastic therapy combats tumour progression, and thus, suppression of cell migration is mandatory