Einfluß der parenteralen Gabe von langkettigen Fettsäuren auf den Prostanoidstoffwechsel bei septischen Patienten

In der vorliegenden Studie wurde im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährung der Einfluß von Liposyn 20%, einer Fettemulsion die aus ungesättigten langkettigen Fettsäuren, insbesondere Linolsäure besteht, auf den Eikosanoidstoffwechsel von septischen Patienten untersucht. Auf der septischen Intensivstation des Zentralklinikums Augsburg wurden eine Kurzzeit-studie und eine Langzeitstudie an septischen Patienten durchgeführt. An der Kurzzeitstudie, die über 4 Tage ging nahmen 12 Patienten teil, an der Langzeit-studie mit einer Dauer von 10 Tagen nahmen 6 Patienten teil. In jeder der beiden Studien wurde die eine Hälfte der Patienten ausschließlich mit einem Kohlenhydratgemisch ernährt, während in der anderen Gruppe 50% der Nichteiweißkalorien durch Liposyn 20% bereitgestellt wurden. Insgesamt bekamen die Patienten 30 kcal/kg Körpergewicht pro Tag an Nichteiweißkalorien parenteral verabreicht. Zusätzlich wurde in allen Gruppen den Patienten 100g Aminosäuren pro Tag gegeben. Zur Vergleichbarkeit der Patienten in Hinblick auf ihre Erkrankungsschwere untereinander wurde nachträglich bei jedem Patienten der APACHE III-Score für jeden Studientag ermittelt. In dem Eikosanoidlabor der Kinderklinik der Universität Marburg wurden mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie folgende Indexmetabolite der Eikosanoide gemessen: - 11-dehydro-TxB2 im Plasma (Maß für die phasische TxA2-Produktion), - TxB2 im 24h Urin (Maß für die renale TxA2-Produktion), - 2,3-dinor-TxB2 im 24h Urin (Maß für die systemische TxA2-Produktion), - 2,3-dinor-6-keto-PGF1 im 24h Urin (Maß für die systemische PGI2- Produktion), - PGE-M im 24h-Urin (Maß für die systemische PGE2-Produktion). Zusätzlich wurden die Triglyceride und Cholesterinester im Plasma, sowie der Linolsäuregehalt in den Cholesterinestern bestimmt. Unter Berücksichtigung des APACHE-Score bestanden keine wesentlichen Unterschiede in Hinblick auf die Erkrankungsschwere bei den untersuchten Patienten. Die Letalität war in der Kurzzeitstudie in der Kontrollgruppe etwas höher als in der Fettgruppe. In der Langzeitstudie war die Letalität in beiden Gruppen gleich groß. Die Triglycerid- und Cholesterinwerte lagen im Normbereich was für eine gute Elimination und Verstoffwechslung der infundierten Fettemulsion spricht. Bei allen Patienten zeigten sich stark erhöhte Eikosanoidwerte. Weder in der Kurzzeit- noch in der Langzeitstudie ließen sich deutliche Unterschiede in der Eikosanoidproduktion unter Gabe von Liposyn 20% nachweisen. Ursache hierfür scheint zu sein, dass es durch die bei der Sepsis verstärkte Lipolyse zu einer vermehrten Freisetzung von Arachidonsäure aus den Phospholipiden der Zellmembranen kommt. Dieser Anstieg an verfügbarer Arachidonsäure führte zu einer Erhöhung der Eikosanoidproduktion in beiden Gruppen. Die zusätzliche Gabe von Linolsäure führte offensichtlich jedoch nicht zu einer vermehrten Bereitstellung von Arachidonsäure in der Fettgruppe, was durch die geschwindigkeitsbestimmenden Desaturasen erklärt werden kann. Sicherlich besteht bei Zufuhr von Linolsäure über einen längeren Zeitraum auch die Möglichkeit einer vermehrten Bereitstellung von Arachidonsäure. Die in der Studie gewählten Zeiträume waren aber offensichtlich zu kurz, um dies zu bewirken. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen somit, dass in Bezug auf die gemessenen Eikosanoide keine Gründe gegen die Verwendung von langkettigen ungesättigten Fettsäuren als Bestandteil der totalen parenteralen Ernährung für die Dauer des untersuchten Beobachtungszeitraumes sprechen

Effective NSAID treatment indicates that hyperprostaglandinism is affecting the clinical severity of childhood hypophosphatasia

BACKGROUND: Hypophosphatasia (HP) is an inborn error of bone metabolism characterized by a genetic defect in the gene encoding the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP). There is a lack of knowledge as to how the variability and clinical severity of the HP phenotype (especially pain and walking impairment) are related to metabolic disturbances or impairments, subsequent to the molecular defect. METHODS: We analyzed the changes in clinical symptoms and the prostaglandin (PG) metabolism in response to treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in six children affected by childhood HP. In addition, by exposing HP fibroblasts to pyridoxal phosphate and/or calcium pyrophosphate in vitro, we analyzed whether the alterations in PG levels are sequelae related to the metabolic defect. RESULTS: Childhood HP patients, who often complain about pain in the lower limbs without evident fractures, have systemic hyperprostaglandinism. Symptomatic anti-inflammatory treatment with NSAIDs significantly improved pain-associated physical impairment. Calcium pyrophosphate, but not pyridoxal phosphate, induced cyclooxygenase-2 (COX-2) gene expression and PG production in HP and normal fibroblasts in vitro. CONCLUSION: Clinical features of childhood HP related to pain in the lower legs may be, at least in part, sequelae related to elevated PG levels, secondary to the primary metabolic defect. Consequently, NSAID treatment does improve the clinical features of childhood HP

Bartter- and Gitelman-like syndromes: salt-losing tubulopathies with loop or DCT defects

Salt-losing tubulopathies with secondary hyperaldosteronism (SLT) comprise a set of well-defined inherited tubular disorders. Two segments along the distal nephron are primarily involved in the pathogenesis of SLTs: the thick ascending limb of Henle’s loop, and the distal convoluted tubule (DCT). The functions of these pre- and postmacula densa segments are quite distinct, and this has a major impact on the clinical presentation of loop and DCT disorders – the Bartter- and Gitelman-like syndromes. Defects in the water-impermeable thick ascending limb, with its greater salt reabsorption capacity, lead to major salt and water losses similar to the effect of loop diuretics. In contrast, defects in the DCT, with its minor capacity of salt reabsorption and its crucial role in fine-tuning of urinary calcium and magnesium excretion, provoke more chronic solute imbalances similar to the effects of chronic treatment with thiazides. The most severe disorder is a combination of a loop and DCT disorder similar to the enhanced diuretic effect of a co-medication of loop diuretics with thiazides. Besides salt and water supplementation, prostaglandin E2-synthase inhibition is the most effective therapeutic option in polyuric loop disorders (e.g., pure furosemide and mixed furosemide–amiloride type), especially in preterm infants with severe volume depletion. In DCT disorders (e.g., pure thiazide and mixed thiazide–furosemide type), renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) blockers might be indicated after salt, potassium, and magnesium supplementation are deemed insufficient. It appears that in most patients with SLT, a combination of solute supplementation with some drug treatment (e.g., indomethacin) is needed for a lifetime

Improved Mitochondrial Function with Diet-Induced Increase in Either Docosahexaenoic Acid or Arachidonic Acid in Membrane Phospholipids

Mitochondria can depolarize and trigger cell death through the opening of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP). We recently showed that an increase in the long chain n3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) docosahexaenoic acid (DHA; 22:6n3) and depletion of the n6 PUFA arachidonic acid (ARA; 20:4n6) in mitochondrial membranes is associated with a greater Ca2+ load required to induce MPTP opening. Here we manipulated mitochondrial phospholipid composition by supplementing the diet with DHA, ARA or combined DHA+ARA in rats for 10 weeks. There were no effects on cardiac function, or respiration of isolated mitochondria. Analysis of mitochondrial phospholipids showed DHA supplementation increased DHA and displaced ARA in mitochondrial membranes, while supplementation with ARA or DHA+ARA increased ARA and depleted linoleic acid (18:2n6). Phospholipid analysis revealed a similar pattern, particularly in cardiolipin. Tetralinoleoyl cardiolipin was depleted by 80% with ARA or DHA+ARA supplementation, with linoleic acid side chains replaced by ARA. Both the DHA and ARA groups had delayed Ca2+-induced MPTP opening, but the DHA+ARA group was similar to the control diet. In conclusion, alterations in mitochondria membrane phospholipid fatty acid composition caused by dietary DHA or ARA was associated with a greater cumulative Ca2+ load required to induced MPTP opening. Further, high levels of tetralinoleoyl cardiolipin were not essential for normal mitochondrial function if replaced with very-long chain n3 or n6 PUFAs