Développement de marqueurs diagnostiques et d'approches thérapeutiques pour le mésothéliome pleural malin

Le dosage de formes solubles de la mésothéline représente une approche prometteuse pour le diagnostic du mésothéliome. Nous avons étudié les mécanismes impliqués dans la production de ces formes solubles sur un modèle cellulaire. En plus des mécanismes d'épissage alternatif, des protéases sont à l'origine de la présence de mésothéline soluble dans l'environnement tumoral. L'identification de ces protéases devrait permettre d'améliorer les outils diagnostiques disponibles pour ce cancer. Par la suite, nous avons montré la possibilité de réactiver la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre des cellules tumorales en chargeant des cellules dendritiques avec des corps apoptotiques de cellules de mésothéliome. Lors de l'étude d'une approche de type virothérapie, une activation des cellules dendritiques ayant phagocyté les cellules tumorales infectées ainsi qu'une augmentation de la fréquence des lymphocytes T spécifiques de la mésothéline ont été observées.Soluble forms of mesothelin represent a promising diagnostic approach for mesothelioma. We studied the mechanisms implicated in the production of soluble forms of mesothelin on a cellular model. Aberrant splicing events could partly explain the presence of soluble mesothelin in the tumor environment. We also showed that proteases were able to cleave membrane-bound mesothelin. Identification of the implicated proteases should improve the diagnostic tools available for this cancer. We also studied an approach of immunotherapy and showed that loading dendritic cells with apoptotic bodies of mesothelioma cells led to the reactivation of a cellular immune response against tumoral cells. Another approach of virotherapy, based on mesothelioma cells viral infection, was also able to activate an immune response. Indeed, we observed an important activation of dendritic cells loaded with infected tumoral cells, as well as an increase in mesothelin specific T lymphocytes.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Measles virus induces oncolysis of mesothelioma cells and allows dendritic cells to cross-prime tumor-specific CD8 response.

International audienceDespite conventional medical and surgical treatments, malignant pleural mesothelioma (MPM) remains incurable. Oncovirotherapy (i.e., the use of replication-competent virus for cancer treatment) is currently explored in clinical trials. In this study, we investigated the antineoplastic potential of a new oncolytic viral agent, a live-attenuated measles virus (MV) strain derived from the Edmonston vaccine lineage (Schwarz strain). We evaluated both oncolytic activity and immunoadjuvant properties of the MV vaccine strain on mesothelioma tumor cells. Infectivity, syncytium formation, and cytolytic activity of MV were studied on a panel of mesothelioma cells derived from pleural effusions of MPM patients. We observed that MV infected preferentially MPM cell lines in comparison with nontransformed mesothelial cells, leading to an efficient killing of a significant fraction of tumor cells. A cytoreductive activity was also evidenced through formation of multinuclear cellular aggregates (syncytia). The susceptibility of MPM cell lines to measles infection was assessed by the analysis of cell surface expression of the MV vaccine receptor (CD46). We also evaluated whether MV infection of mesothelioma cells could elicit an autologous antitumor immune response. We showed that MV Schwarz strain induced apoptotic cell death of infected mesothelioma cells, which were efficiently phagocytosed by dendritic cells (DC). Loading of DCs with MV-infected MPM cells induced DC spontaneous maturation, as evidenced by the increased expression of MHC and costimulatory molecules along with the production of proinflammatory cytokines. Priming of autologous T cells by DCs loaded with MV-infected MPM cells led to a significant proliferation of tumor-specific CD8 T cells. Altogether, these data strongly support the potential of oncolytic MV as an efficient therapeutic agent for mesothelioma cancer

Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à « l’évaluation de l'impact des activités en forêt sur les risques d’introduction et de diffusion de la Peste Porcine Africaine sur le territoire national ». Première partie

Deux cas de Peste Porcine Africaine (PPA) ont été confirmés en Belgique le 13 septembre 2018 sur des sangliers sauvages en Belgique (commune d'Etalle), à une quinzaine de kilomètres de la frontière. Une zone infectée a été définie (couvrant près de 63 000 ha) au seinde laquelle toute chasse, toute activité forestière et tout mouvement de porcs domestiques ont été interdits.En France, une zone d’observation renforcée (ZOR) couvrant 133 communes sur trois départements a aussi été définie et, le 08/10/2018, un arrêté ministériel a interdit la chasse et toute activité d’exploitation, de travaux forestiers, de chargement et de transport de bois,l’accès et le déplacement des personnes et des biens au sein des forêts, afin de limiter les mouvements de sangliers.Le 12 octobre 2018, les autorités belges ont procédé à une modification de leur zonage en scindant la zone infectée en trois zones avec des mesures redéfinies selon les zones et applicables à partir du 15/10/2018. Dans la zone d’observation renforcée belge, la chasse auxsangliers et aux autres espèces est interdite sauf la chasse à l’approche, à l’affût et en battue silencieuse. Les activités d’exploitation et travaux forestiers y sont autorisées.En France, suite à ces évolutions et aux recommandations des experts de l’Union européenne (visite en France les 18 et 19/10/2018), la signature d’un nouvel arrêté a conduit à réduire la ZOR à 53 communes et à ré-autoriser la chasse (sans chien) ainsi que toutes les activitésforestières citées ci-dessus. La reprise de ces activités a été justifiée à la fois par les résultats favorables de la surveillance ainsi que par la nécessité de coordonner les mesures de part et d’autre de la frontière. Cependant, ces activités de chasse, d’exploitation et de loisir en forêtqui ont été ré-autorisées ne semblent pas faire consensus quant à leur impact sur les mouvements de sangliers et la diffusion de la PPA sur un territoire. De plus, l’objectif de diminution drastique et rapide des populations de sangliers dans la ZOR ne pourra, de l’avisdes fédérations de chasseurs, être atteint avec une chasse sans chien.Dans ce contexte, et en prévision d'une évolution sanitaire défavorable éventuelle, la DGAL a saisi l’Anses le 16 novembre 2018 (cf annexe 2) pour une évaluation du risque représenté par différentes activités humaines sur la diffusion du virus de la peste porcine africaine, qu'ils'agisse d'une diffusion par mouvements de sangliers, ou par transmission indirecte sur des supports inertes (roues de véhicules, bottes, ..). Les activités concernées par la saisine sont les suivantes :- les différentes formes de chasse (à l’affût, à l’approche et en battue), avec et sans chien et leur fréquence (notamment les battues) ;- le tir de nuit avec ou sans utilisation de silencieux ;- les activités d’exploitation et de travaux forestiers (coupes de bois, martelage, débardage, chargement de grumes,..)- les activités de loisirs au sein des forêts, individuelles (promeneurs, ..) ou collectives (manifestations sportives).En Belgique, à la date du 27 novembre 2018, 184 cas de PPA ont été confirmés sur des sangliers sauvages dans la zone infectée. Par ailleurs, le zonage en Belgique a été modifié le 23/11/2018 en concertation avec la Commission européenne : la zone infectée est désormais divisée en 3 zones : une zone II issue de la fusion entre la zone cœur et la zone tampon (zones où sont constatés les cas de PPA chez les sangliers), une zone I Nord, considérée comme une zone d’observation renforcée au nord de la zone II et une zone I sud, égalementconsidérée comme une zone d’observation renforcée au sud de la zone II.Deux clôtures de type Ursus sont déployées en Belgique : plus de 30 km de clôtures d'1m20 de hauteur ont été installées entre Valansart, Virton et Aubange sur la ligne de démarcation entre la zone II et la zone I sud.En outre, des clôtures électriques ont été installées et sont entretenues par les fédérations de chasseurs le long de la frontière franco-belge

Avis de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail. Second avis du GECU PPA. Analyse, réponses au 2ème lot de questions et conclusions du GECU "relatives à l'évaluation des mesures de prévention et de gestion mises en place afin de prévenir et maîtriser le risque de diffusion de la PPA sur le territoire national français»

L’Anses a été saisie le 27 septembre 2018 par la Direction générale de l'alimentation (DGAL) et la Direction générale de l’aménagement, du logement et de la nature (DGALN) pour la réalisation de l’expertise suivante : « Demande d’évaluation des mesures de prévention et de gestion mises en place afin de prévenir et maîtriser le risque de diffusion de la PPA sur le territoire national et en particulier dans le Nord-Est de la France » (saisine 2018-SA-0210).A la demande des ministères, un premier avis a été rendu en urgence le 1er octobre 2018 pour apporter des réponses à une première série de questions (cf Annexe 2), sans pour autant que cet avis ne porte la conclusion de l’expertise sollicitée.Compte tenu de l’évolution de la situation sanitaire en Belgique, l’Anses a reçu par mail le 28 septembre 2018 de la Direction générale de l'alimentation (DGAL) une série de questions supplémentaires (considérée sur le plan administratif comme une seconde saisine sous référence 2018-SA-0218). En faisant référence aux réponses apportées dans le premier avis, signé le 1er octobre 2018, le présent document répond aux questions nouvelles, apporte des précisions et la conclusion à date de l’expertise

Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à « l’évaluation du risque de diffusion de la Peste Porcine Africaine associé à une diminution de la zone d’observation renforcée en France »

Compte tenu de l’existence de mesures de gestion différentes de part et d’autre de la frontière franco-belge, la DGAL a souhaité que l’Anses se prononce sur le risque de diffusion de la peste porcine africaine (PPA) associé à une diminution de la zone d’observation renforcée en France.Deux éléments ont motivé cette demande :- l’actuel périmètre de la zone d’observation renforcée (ZOR) française avait été défini suite à la découverte du 1er cas sur sanglier sauvage en Belgique, et avant même que le périmètre de la zone infectée (ZI) belge ne soit connu,- à la date du 10/10/2018, la ZOR française (où la chasse est interdite), sur son extrémité ouest, est en regard de communes belges dans lesquelles les mesures sont différentes, en particulier la chasse et les activités forestières sont autorisées.C’est pourquoi la DGAL a souhaité que l’Anses se prononce sur l’évaluation du risque de diffusion de la PPA associé à un redimensionnement de la ZOR en France.La question posée par la DGAL est la suivante :« Dans l'optique où il serait décidé d'ores et déjà de restreindre la liste des communes de la ZOR actuelle afin de la définir dans le prolongement direct de la zone infectée côté Belge, quel serait le risque de diffusion de la PPA lié à ce retrait de communes, et, avec, à la reprise d'une activité de chasse et maintien des activités forestières dans ces communes ? Il conviendrait de considérer que ce zonage serait acté pour une période courant jusqu'au 20/10.

Avis de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à « Évaluation des mesures de prévention et de gestion mises en place afin de prévenir et maîtriser le risque de diffusion de la PPA sur le territoire national français»

Deux cas de peste porcine africaine (PPA) ont été confirmés en Belgique le 13 septembre 2018 sur des sangliers sauvages (près de la commune d'Etalle), à une quinzaine de kilomètres de la frontière. En Belgique et au 28 septembre, 20 cas ont été confirmés sur des sangliers sauvages, dans la même zone (http://www.afsca.be/ppa/actualite/belgique/). Une zone infectée a été définie par les autorités belges (couvrant près de 60 000 ha) au sein de laquelle toute chasse, toute activité forestière et tous mouvements de porcs domestiques ont été interdits. Le Ministre fédéral belge chargé de l’Agriculture a décidé l'abattage imminent de l'ensemble des porcs domestiques de la zone avec le soutien de la Commission européenne : mise à mort de tous les suidés domestiques de la zone d’infection et exclusion de la chaîne alimentaire commerciale et privée, décision qui doit entrer en vigueur dès le 28/09 et sera exécutable dans les 5 jours (avant mardi 2/10/2018 minuit). Un ensemble de mesures de biosécurité, y compris l’évacuation et la destruction des cadavres de sangliers, ont été définies.Suite à la confirmation des premiers cas de PPA en Belgique, le Ministère chargé de l’agriculture a demandé aux Préfets des départements des Ardennes, de la Meuse, de la Moselle et de la Meurthe-et-Moselle, de mettre en place une zone d'observation (couvrant les quatredépartements) et une zone d'observation renforcée (le long de la frontière belge) et ce en application de l'arrêté ministériel du 11 septembre 2003. L'instruction DGAL/SDSPA/2018-691 du 17-09-2018 précise les mesures à mettre en place et des modèles d'arrêtés préfectoraux àprendre ont été transmis aux quatre départements (voir pj). Au vu de la situation sanitaire en Belgique, il n'est pas exclu qu'un cas soit découvert en France, dans la faune sauvage, en lien direct avec les cas détectés près proches de la commune d’Etalle.La saisine écrite reçue par l’Anses de la Direction générale de l’alimentation (DGAL) formule les questions suivantes :A. Dans ce contexte, et en l'état actuel de la situation sanitaire (absence de cas en France), il s'agirait d'évaluer l'impact en termes de maîtrise du risque de diffusion de la PPA :I. de la révision de la zone d'observation renforcée en la limitant strictement au regard de la zone infecté belge (soit le retrait de certaines communes des départements 08 et 54);II. de la mise en place de mesures complémentaires dans la zone d'observation renforcée, sans préjudices des mesures d'ores et déjà prévues :a. en élevage : abattage des élevages de porcs et de sangliers d'élevage ou interdiction de mouvements de porcs et de sangliers d'élevage en provenance d'élevages de la zone d'observation renforcée et à destination d'élevages situés en dehors de cette zoneb. dans la faune sauvage : organisation d'une collecte des cadavres de sangliers sauvages trouvés morts dans la zone ; interdiction des activités forestières et des promenades ;III. de la reprise de la chasse, avec intensification (voire dépopulation), dans l'ensemble de la zone d'observation renforcée , et de la pertinence de mettre en place des clôtures au préalable ;IV. de toute autre mesure qui serait identifiée comme ayant un impact significatif sur la prévention de la diffusion de l'infection.B. En cas de détection de la PPA dans la faune sauvage en France en particulier dans l'un des départements frontaliers, il s'agirait d'évaluer l'impact en termes de maîtrise du risque de diffusion de la PPA, de la mise en place de mesures complémentaires dans la zone infectée, sans préjudices des mesures d'ores et déjà envisagées (cf projet d'instruction) :I. en élevage : abattage des élevages de porcs et de sangliers d'élevage ou interdiction de mouvements de porcs et de sangliers d'élevage en provenance d'élevages de la zone infectée et à destination d'élevages situés en dehors de cette zone ;II. dans la faune sauvage : organisation d'une collecte des cadavres de sangliers sauvages trouvés morts dans la zone ; interdiction des activités forestières et des promenades ;III. ou de toute autre mesure qui serait identifiée comme ayant un impact significatif sur la maîtrise et la diffusion de l'infection.wild boar, introduction, diffusio

Avis de l’Anses relatif à « l’évaluation du risque de diffusion de la Peste Porcine Africaine associé à une diminution de la zone d’observation renforcée en France »

Compte tenu de l’existence de mesures de gestion différentes de part et d’autre de la frontière franco-belge, la DGAL a souhaité que l’Anses se prononce sur le risque de diffusion de la peste porcine africaine (PPA) associé à une diminution de la zone d’observation renforcée en France.Deux éléments ont motivé cette demande :- l’actuel périmètre de la zone d’observation renforcée (ZOR) française avait été défini suite à la découverte du 1er cas sur sanglier sauvage en Belgique, et avant même que le périmètre de la zone infectée (ZI) belge ne soit connu,- à la date du 10/10/2018, la ZOR française (où la chasse est interdite), sur son extrémité ouest, est en regard de communes belges dans lesquelles les mesures sont différentes, en particulier la chasse et les activités forestières sont autorisées.C’est pourquoi la DGAL a souhaité que l’Anses se prononce sur l’évaluation du risque de diffusion de la PPA associé à un redimensionnement de la ZOR en France.La question posée par la DGAL est la suivante :« Dans l'optique où il serait décidé d'ores et déjà de restreindre la liste des communes de la ZOR actuelle afin de la définir dans le prolongement direct de la zone infectée côté Belge, quel serait le risque de diffusion de la PPA lié à ce retrait de communes, et, avec, à la reprise d'une activité de chasse et maintien des activités forestières dans ces communes ? Il conviendrait de considérer que ce zonage serait acté pour une période courant jusqu'au 20/10.

Avis de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail relatif à «l'évaluation des mesures de prévention et de gestion concernant les activités en forêt et des mesures de biosécurité en élevages porcins afin de prévenir et maîtriser le risque de diffusion de la Peste Porcine Africaine (PPA) sur le territoire national»

Situation sanitaire de la PPA en Belgique, au Luxembourg et en France 1.1.1. Belgique Depuis le 13 septembre 2018, l’épizootie de PPA en Belgique se poursuit. Au 22 mars 2019, la Belgique recensait 702 sangliers positifs sur 2042 animaux analysés (cadavres ou animaux tirés) dans la zone infectée, qui a plusieurs fois évolué pour tenir compte de nouveaux foyers à l’ouest et au nord de la zone initialement définie.La prospection des cadavres et les opérations de dépeuplement se poursuivent de manière intensive : prospection une fois toutes les deux semaines, mise en oeuvre de battues administratives, de pièges et de tirs de nuits (source Task Force). 1.1.2. Luxembourg Au Luxembourg, et jusqu’à la semaine dernière, la surveillance était exclusivement évènementielle. Au 21 mars 2019, 131 sangliers, trouvés morts ou tirés, ont été analysés, tous négatifs en PCR. 1.1.3. France Suite aux cas de PPA confirmés sur des sangliers en Belgique, un zonage a été défini en France et a été adapté en fonction de l’évolution épidémiologique de la PPA en Wallonie (ZB, ZOR et ZO, carte 1 ci-dessous). Des mesures de prévention et de surveillance vis-à-vis de la PPA ont été instaurées dans ces zones, concernant les activités de chasse, les activités forestières, ainsi que les exploitations de suidés.La ZB est administrativement délimitée par des limites de communes. A l’intérieur de cette zone, des clôtures séparent 3 compartiments (carte 2) : une ZB nord (entièrement clôturée depuis le 25/02), une ZB centrale (entièrement clôturée depuis le 11/02) et bientôt une ZB sud (la ZOR sud actuelle, qui sera entièrement clôturée d’ici la fin mars et amenée elle aussi à être « vidée » de ses sangliers).Actuellement, les principales mesures mises en oeuvre dans les différentes zones sont les suivantes : - tous les cadavres de sangliers trouvés morts font l’objet d’analyses, et ce, sur l’ensemble du territoire national ; - en ZB, qui constituent des zones de dépeuplement accélérées, différentes actions de destruction ont été mises en place après que des clôtures aient été érigées autour de ces zones : piégeage, tirs de nuits et battues. Une recherche active des cadavres est assurée par des patrouilles 1 à 2 fois par semaine en zone frontalière et par des opérations de ratissage dans les zones voisines de cas de PPA identifiés en Belgique. Par ailleurs, depuis le 18 février, 20% des sangliers tirés sont analysés. Les activités professionnelles et de loisirs sont suspendues ; - en ZO, la diminution drastique des populations de sangliers est également programmée. La surveillance repose uniquement sur la surveillance évènementielle. Toutes les activités forestières sont autorisées ; - dans les différentes zones réglementées, des mesures de biosécurité sont mises en place dans les élevages porcins (arrêté du 16 octobre 20182), ainsi que des mesures relatives au nettoyage et à la désinfection des véhicules de transport de suidés. Des visites de contrôle3 de ces élevages sont mises en place par les DD(CS)PP.1.2. Questions posées par la saisine Dans ce contexte, les questions suivantes sont posées à l’Anses : 1) « Dans les zones blanches, toutes les activités professionnelles et de loisirs en forêt ont été limitées. L’article 16 bis de l’arrêté du 19 octobre 2018 prévoit qu’« en application de l’article L.201-4 du code rural et de la pêche maritime, le préfet suspend, le cas échéant dans les conditions fixées par l’article L. 2215-1 du code général des collectivités territoriales, toute activité d’exploitation, de travaux forestiers, de chargement et de transport du bois, l’accès et le déplacement des personnes et des biens au sein des forêts en dehors des routes, à l’exception des interventions nécessaires à la gestion de la peste porcine africaine ». Compte tenu de la réduction de la population de sangliers et de la réalisation des clôtures belges et françaises, quel serait le risque à ré-autoriser tout ou partie de ces activités forestières ? La réponse devra aborder les délais et critères de ré-autorisation de ces activités en particulier : a) En fonction de l’évolution de ces zones (évolution du statut de la zone d’observation en zone blanche, avancement du dépeuplement par exemple) ; b) En fonction du type d’activité forestière (coupe, replantation) : type de route empruntée (goudronée, empierrée ou parcelle), type d’engins (mécanisé ou en botte) et type d’acteurs (professionnel ou grand public, notamment par l’affouage réalisé par les habitants locaux qui procèdent à un abattage-façonnage de leur bois de chaufage suivi d’un transport à l’aide d’un tracteur sur des distances relativement courtes jusqu’à leur lieu de résidence). Un projet de dérogation préparé par la DRAAF Grand-Est est joint à ce courrier. 2) Dans les zones d’observation et en prenant en compte le dépeuplement des zones blanches, quelles mesures de surveillance et de maîtrise du risque (dont le dépeuplement en sangliers) pourraient être recommandées pour les semaines et mois à venir afin d’attester du caractère indemme de cette zone et de détecter le plus précocément possible une éventuelle présence de sangliers infectés ? Par ailleurs, au niveau national, pour les élevages porcins, les mesures de biosécurité ont été précisées par l’arrêté biosécurité du 16 octobre 20184, complété par l’instruction technique5 biosécurité en élevage porcin (ces documents sont joints à cette saisine). L’arrêté biosécurité définit trois zones dans les exploitations : la zone d’élevage, la zone professionnelle et la zone publique. Dans les zones réglementées (ZOR et ZO), la zone professionnelle doit être délimitée de façon à renforcer la maîtrise des flux de personnes et de véhicules ainsi que d’empêcher l’intrusion des suidés sauvages.3) Dans ce contexte, afin de prévenir le risque d’introduction du virus de la PPA dans les élevages, faut-il imposer la clôture de la zone professionnelle pour en préciser la délimitation telle que prévue par l’arrêté biosécurité ? Quelle serait la plus-value de la clôture sur le risque d’introduction du virus dans l’élevage ? Existe-t-il d’autres recommandations ?

Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à la « Réévaluation des mesures de prévention et de gestion mises en place afin de prévenir et maîtriser le risque de diffusion de la PPA vers le territoire national »

Depuis le 13 septembre 2018, l’épizootie de peste porcine africaine (PPA) en Belgique se poursuit et progresse d’Est en Ouest, en suivant le continuum forestier dans lequel les premiers cadavres ont été repérés. Début janvier 2019, la Belgique recensait plus de 290 sangliers positifs sur plus de 900 animaux (cadavres ou sangliers tirés). Le 9 janvier 2019, la Belgique déclarait deux nouveaux cas de PPA sur des sangliers tirés à la chasse, situés hors de la zone II, sur la commune de Meix-devant-Virton en zone I sud (carte 1).Suite à cette découverte, la zone II (zone noyau et tampon) a été étendue jusqu’à la frontière française, au niveau du département de la Meuse, coupant en deux parties la ZOR belge (parties hachurées sur la carte 2), ce qui étend pour partie la zone noyau et tampon jusqu’à la frontière franco-belge. « Au vu de l’évolution de la situation sanitaire, il n'est pas exclu qu'un cas soit découvert prochainement en France, dans la faune sauvage, en lien direct avec les cas détectés en Belgique. ». Dans ce contexte, la DGAL envisage de circonscrire une zone à très haut risque (zone blanche) au sein de la ZOR française (vert foncé) (carte 3) et demande à l’Anses: • « d'évaluer la distance à laquelle une clôture devrait être construite en fonction de différents scénarios d'infection, compte tenu des niveaux de risque des 3 départements (Ardennes, Meuse, Meurthe-et-Moselle) ; • d'évaluer les modalités de chasse aux sangliers (types de chasse, etc.) dans chacune des zones, et de stratégie de prélèvements pour analyses dans chaque zone réglementée, zone d’observation renforcée et zone d’observation »