Développement de marqueurs diagnostiques et d'approches thérapeutiques pour le mésothéliome pleural malin

Abstract

Le dosage de formes solubles de la mésothéline représente une approche prometteuse pour le diagnostic du mésothéliome. Nous avons étudié les mécanismes impliqués dans la production de ces formes solubles sur un modèle cellulaire. En plus des mécanismes d'épissage alternatif, des protéases sont à l'origine de la présence de mésothéline soluble dans l'environnement tumoral. L'identification de ces protéases devrait permettre d'améliorer les outils diagnostiques disponibles pour ce cancer. Par la suite, nous avons montré la possibilité de réactiver la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre des cellules tumorales en chargeant des cellules dendritiques avec des corps apoptotiques de cellules de mésothéliome. Lors de l'étude d'une approche de type virothérapie, une activation des cellules dendritiques ayant phagocyté les cellules tumorales infectées ainsi qu'une augmentation de la fréquence des lymphocytes T spécifiques de la mésothéline ont été observées.Soluble forms of mesothelin represent a promising diagnostic approach for mesothelioma. We studied the mechanisms implicated in the production of soluble forms of mesothelin on a cellular model. Aberrant splicing events could partly explain the presence of soluble mesothelin in the tumor environment. We also showed that proteases were able to cleave membrane-bound mesothelin. Identification of the implicated proteases should improve the diagnostic tools available for this cancer. We also studied an approach of immunotherapy and showed that loading dendritic cells with apoptotic bodies of mesothelioma cells led to the reactivation of a cellular immune response against tumoral cells. Another approach of virotherapy, based on mesothelioma cells viral infection, was also able to activate an immune response. Indeed, we observed an important activation of dendritic cells loaded with infected tumoral cells, as well as an increase in mesothelin specific T lymphocytes.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF