New technique of identifying the hierarchy of dynamic domains in proteins using a method of molecular dynamics simulations

Despite a large number of existing domain identification techniques there is no universally accepted method, which identifies the hierarchy of dynamic domains using the data of molecular dynamics (MD) simulations. The aim of this work is to develop such technique. Methods. The dynamic domains are identified by eliminating systematic motions from MD trajectories recursively in a model-free manner. Results. The technique called the Hierarchical Domain-Wise Alignment (HDWA) to identify hierarchically organized dynamic domains in proteins using the MD trajectories has been developed. Conclusion. A new method of domain identification in proteins is proposed.Незважаючи на велику кількість існуючих підходів до ідентифікації доменів у білках, на сьогодні немає єдиного загальновизнаного методу, який міг би визначати ієрархію динамічних доменів на основі даних молекулярної динаміки. Метою роботи є створення такого методу. Методи. Домени визначають рекурсивним елімінуванням систематичних рухів у траєкторіях молекулярної динаміки. Результати. Розроблено новий метод визначення ієрархії доменів на основі даних молекулярної динаміки, який отримав назву ієрархічного доменного вирівнювання (HDWA).Несмотря на большое количесто существующих подходов к определению доменов в белках, на сегодня нет единого общепризнанного метода, с помощью которого можно было бы идентифицировать иерархию динамических доменов на основе данных молекулярной динамики. Целью работы является разработка такого метода. Методы. Домены определяют рекурсивным элиминированием систематических движений в траекториях молекулярной динамики. Результаты. Создан новый метод определения иерархии доменов на основе данных молекулярной динамики, получивший название иерархического доменного выравнивания (HDWA)

Identification of hierarchy of dynamic domains in proteins: comparison of HDWA and HCCP techniques

Aim. There are several techniques for the identification of hierarchy of dynamic domains in proteins. The goal of this work is to compare systematically two recently developed techniques, HCCP and HDWA,on a set of proteins from diverse structural classes. Methods. HDWA and HCCP techniques are used. The HDWA technique is designed to identify hierarchically organized dynamic domains in proteins using the Molecular Dynamics (MD) trajectories, while HCCP utilizes the normal modes of simplified elastic network models. Results. It is shown that the dynamic domains found by HDWA are consistent with the domains identified by HCCP and other techniques. At the same time HDWA identifies flexible mobile loops of proteins correctly, which is hard to achieve with other model-based domain identification techniques. Conclusion. HDWA is shown to be a powerful method of analysis of MD trajectories, which can be used in various areas of protein science.Існує кілька методів для визначення ієрархії динамічних доменів у білках. Мета даної роботи полягала у проведенні систематичного аналізу двох нещодавно створених методів – HCCP та HDWA – на основі тестового набору білків з різних структурних класів. Методи. Використано методи HDWA та HCCP. Перший розроблено для визначення ієрархії доменів з використанням траєкторій молекулярної динаміки, тоді як другий грунтується на нормальних коливаннях спрощеної ела- стичної моделі білка. Результати. Встановлено, що динамічні домени, знайдені методом HDWA, добре узгоджуються з доменами, визначеними методом HCCP та із застосуванням інших підходів. У той же час HDWA правильно визначає рухливі петлі в білках, чого важко досягти іншим способом. Висновки. Показано, що HDWA є потужним методом аналізу траєкторій молекулярної динаміки для багатодоменних білків.Существует несколько методов для определения иерархии динамических доменов в белках. Цель данной работы состояла в систематическом анализе двух недавно созданных методов – HCCP и HDWA – на основе тестового набора белков из разных структурных классов. Методы. Использованы методы HDWA и HCCP. Первый разработан для определения иерархии динамических доменов с использованием траекторий молекулярной динамики, тогда как второй основан на нормальных колебаниях упрощенной эластичной модели белка. Результаты. Установлено, что динамические домены, найденные методом HDWA, хорошо соответствуют доменам, определенным методом HCCP и с применением других подходов. В то же время HDWA правильно определяет подвижные петли в белках, чего трудно достичь другим способом. Выводы. Показано, что HDWA является мощным методом анализа траекторий молекулярной динамики для многодоменных белков

Conformational relaxations of human serum albumin studied by molecular dynamics simulations with pressure jumps

Aim. In this work we developed a novel technique of obtaining the spectrum of conformational relaxations in a solvated protein using non-equilibrium molecular dynamics simulation. Methods. Structural relaxations in the protein are initiated by the abrupt jump of pressure in the NPT simulations. The change of the protein volume after the jump is monitored and the Maximum Entropy Method is used for spectral decomposition of the volume relaxation curve. The human serum albumin (HSA) is used as a test case. Results. The obtained relaxation spectrum of HSA contains one component attributed to the bulk water and five components caused by the relaxations of the protein globule and its hydration shell. All relaxation components are in good agreement with the available experimental data obtained by the time-resolved spectroscopy and the broadband acoustic spectroscopy of HSA. Conclusions. The developed technique allows obtaining spectra of conformational relaxations of soluble proteins in a range of time scales from ~0.1 ps to ~50 ns utilizing single non-equilibrium molecular dynamics simulation. Keywords: protein relaxations, molecular dynamics, maximum entropy method, pressure jump, HSA.Мета. Розробка методики, що дозволяє отримувати спектри конформаційних релаксацій сольватованого білка методом нерівноважної молекулярної динаміки. Методи. Структурну релаксацію білка ініціювали різкою зміною тиску у процесі розрахунку в NPT- ансамблі. Проведено спектральну декомпозицію кривої зміни об’єму білка після стрибка тиску методом максимальної ентропії. Результати. Одержаний спектр релаксацій містить один компонент, що належить до чистої води, і п’ять компонентів, віднесених до білка та його гідратної оболонки. Конформації всіх компонентів відповідають структурам, отриманим методами оптичної і акустичної спектроскопії. Висновки. Розроблена методика дозволяє розраховувати спектри структурної релаксації сольватованих білків у діапазоні часів від ~0,1 пс до ~50 нс з однієї траєк- торії, одержаної методом нерівноважної молекулярної динаміки. Ключові слова: релаксація білка, молекулярна динаміка, метод максимальної ентропії, стрибки тиску, сироватковий альбумін людини.Цель. Разработка новой методики получения спектра конформационных релаксаций сольватированного белка методом неравновесной молекулярной динамики. Методы. Структурную релаксацию белка инициировали резким изменением давления в процессе расчета в NPT-ансамбле. Проведена спектральная декомпозиция кривой изменения объема белка после скачка давления методом максимальной энтропии. В качестве тестового объекта использован сывороточный альбумин человека. Результаты. Полученный спектр релаксаций содержит один компонент, принадлежащий чистой воде, и пять компонентов, относящихся к белку и его гидратной оболочке. Конформации всех компонентов соответствуют таковым, полученным методами оптической и акустической спектроскопии. Выводы. Разработанная методика позволяет рассчитывать спектры конформационных релаксаций сольватированных белков в диапазоне времен от ~0,1 пс до ~50 нс из единственной траектории, вычисленной методом неравновесной молекулярной динамики. Ключевые слова: релаксация белка, молекулярная динамика, метод максимальной энтропии, скачки давления, сывороточный альбумин человека

Clustering Monte Carlo simulations of the hierarchical protein folding on a simple lattice model

A role of specific collective motions and clustering behavior in protein folding was investigated using simple 2D lattice models. Two model peptides, which have the sequences of hierarchical and non-hierarchical design, were studied comparatively. Simulations were performed using three methods: Metropolis Monte Carlo with the local move set, Metropolis Monte Carlo with unspecific rigid rotations, and the Clustering Monte Carlo (CMC) algorithm that has been recently described by the authors. The latter was developed with particular aim to provide a realistic description of cluster dynamics. We present convincing evidence that the folding pathways and kinetics of hierarchically folding sequence are not adequately described in conventional MC simulations. In this case the account for cluster dynamics provided by CMC algorithm reveals important features of folding of hierarchically organized sequences. Our data suggest that the methods, which enable specific cluster motions, should be used for realistic description of hierarchical folding.Досліджено роль специфічних колективних рухів та кластерної поведінки у фолдингу білків з використанням простих дво­вимірних граткових моделей. Проведено порівняльний аналіз пептидів з ієрархічною та неісрархічною будовою. Моделюван­ня здійснювали за допомогою трьох методів: стандартного методу Монте-Карло з локальним набором рухів, стандарт­ного методу з неспецифічними колективними обертаннями та кластерного методу Монте-Карло (CMC) запропонованого авторами для реалістичного моделювання динаміки класте­рів. Показано, що шляхи та кінетика ієрархічного фолдингу не можуть бути адекватно описані звичайними методами. У цьому випадку врахування кластерної динаміки у методі CMC виявляє важливі риси ієрархічного фолдингу. Визначено, up для реалістичного моделювання ієрархічного фолдингу потрібно використовувати розрахункові методи, які враховують спе­цифічні колективні рухи.Исследована роль специфических коллективных движений и динамики кластеров в фолдинге белков с использованием про­стых двухмерных решеточных моделей. Проведен сравнитель­ ный анализ фолдинга пептидов с иерархической и неиерархиче­ской структурой. Моделирование осуществляли с помощью трех методов: стандартного метода Монте-Карло с локаль­ним набором движений, стандартного метода с неспецифиче­скими коллективными вращениями и кластерного метода Монте-Карло (CMC), предложенного авторами для реали­стичного описания динамики кластеров. Показано, что пути и кинетика иерархического фолдинга не могут быть адекват­но описаны стандартными методами. В этом случае учет кластерной динамики в методе CMC выявляет важные осо­бенности иерархического фолдинга. Обнаружено, что для реалистичного моделирования иерархического фолдинга должны использоваться методы, учитывающие специфические коллек­тивные движения

Semi-quantitative model of the gating of KcsA ion channel. 1. Geometry and energetics of the gating

The aim of this series of papers is to develop the semi-quantitative theory of the gating of KcsA channel. For this purpose the available structural and electrophysiological data and the results of molecular dynamics simulations were used in the context of the concept of dynamical self-organization. In the first paper we describe the simplified model of the geometry and energetics of the gating process. This work is the first successful attempt of combining the structure and dynamics of a real protein and the general concept of dynamic self-organization.Мета даної серії робіт полягає у розробці напівкількісної теорії воротних процесів в іонному каналі KcsA. Для цього залучено доступні експериментальні дані, а також результати молекулярної динаміки у контексті концепції динамічної самоорганізації. У першій роботі серії представлено спрощену модель геометрії та енергетики воротних процесів. Наведено першу успішну спробу об’єднання даних щодо структури та динаміки реального білка з концепцією динамічної самоорганізації.Целью данной серии работ является разработка полуколи- чественной теории воротных процессов в ионном канале KcsA. Для этого использованы доступные экспериментальные данные, а также результаты молекулярной динамики в контексте концепции динамической самоорганизации. В первой работе серии представлена упрощенная модель геометрии и энергетики воротных процессов. Приведена первая успешная попытка объединения данных о структуре и динамике реального белка с концепцией динамической самоорганизации

Semi-quantitative model of the gating of KcsA ion channel. 2. Dynamic self-organization model of the gating

The aim of this series of papers is to develop the semi-quantitative theory of the gating of KcsA channel. Methods. For this purpose available structural and electrophysiological data and the results of molecular dynamics simulations were used in the context of the concept of dynamical self-organization. In the second paper we describe the principles of dynamic self-organization and develop the theory of KcsA channel gating based on this concept. Conclusions. Present work is the first successful attempt of combining the structure and dynamics of real protein and the general concept of dynamic self-organization.Мета даної серії робіт полягає у розробці напівкількісної теорії воротних процесів в іонному каналі KcsA. Методи. Для цього залучено доступні експериментальні дані, а також результати молекулярної динаміки у контексті концепції динамічної самоорганізації. Результати. У другій роботі серії описано принципи динамічної самоорганізації та розроблено теорію воротних процесів у каналі KcsA, що базується на цих принципах. Наведено першу успішну спробу об’єднання даних щодо структури та динаміки реального білка з концепцією динамічної самоорганізації.Целью данной серии работ является разработка полуколичественной теории воротных процессов в ионном канале KcsA. Методы. Для этого использованы доступные экспериментальные данные, а также результаты молекулярной динамики в контексте концепции динамической самоорганизации. Результаты. Во второй работе серии описаны принципы динамической самоорганизации и разработана теория воротных процессов в канале KcsA, базирующаяся на этих принципах. Представлена первая успешная попытка объединения данных о структуре и динамике реального белка с концепцией динамической самоорганизации

Clustering Monte Carlo simulations of the hierarchical protein folding on a simple lattice model

A role of specific collective motions and clustering behavior in protein folding was investigated using simple 2D lattice models. Two model peptides, which have the sequences of hierarchical and non-hierarchical design, were studied comparatively. Simulations were performed using three methods: Metropolis Monte Carlo with the local move set, Metropolis Monte Carlo with unspecific rigid rotations, and the Clustering Monte Carlo (CMC) algorithm that has been recently described by the authors. The latter was developed with particular aim to provide a realistic description of cluster dynamics. We present convincing evidence that the folding pathways and kinetics of hierarchically folding sequence are not adequately described in conventional MC simulations. In this case the account for cluster dynamics provided by CMC algorithm reveals important features of folding of hierarchically organized sequences. Our data suggest that the methods, which enable specific cluster motions, should be used for realistic description of hierarchical folding.Досліджено роль специфічних колективних рухів та кластерної поведінки у фолдингу білків з використанням простих дво­вимірних граткових моделей. Проведено порівняльний аналіз пептидів з ієрархічною та неісрархічною будовою. Моделюван­ня здійснювали за допомогою трьох методів: стандартного методу Монте-Карло з локальним набором рухів, стандарт­ного методу з неспецифічними колективними обертаннями та кластерного методу Монте-Карло (CMC) запропонованого авторами для реалістичного моделювання динаміки класте­рів. Показано, що шляхи та кінетика ієрархічного фолдингу не можуть бути адекватно описані звичайними методами. У цьому випадку врахування кластерної динаміки у методі CMC виявляє важливі риси ієрархічного фолдингу. Визначено, up для реалістичного моделювання ієрархічного фолдингу потрібно використовувати розрахункові методи, які враховують спе­цифічні колективні рухи.Исследована роль специфических коллективных движений и динамики кластеров в фолдинге белков с использованием про­стых двухмерных решеточных моделей. Проведен сравнитель­ ный анализ фолдинга пептидов с иерархической и неиерархиче­ской структурой. Моделирование осуществляли с помощью трех методов: стандартного метода Монте-Карло с локаль­ним набором движений, стандартного метода с неспецифиче­скими коллективными вращениями и кластерного метода Монте-Карло (CMC), предложенного авторами для реали­стичного описания динамики кластеров. Показано, что пути и кинетика иерархического фолдинга не могут быть адекват­но описаны стандартными методами. В этом случае учет кластерной динамики в методе CMC выявляет важные осо­бенности иерархического фолдинга. Обнаружено, что для реалистичного моделирования иерархического фолдинга должны использоваться методы, учитывающие специфические коллек­тивные движения

Semi-quantitative model of the gating of KcsA ion channel. 1. Geometry and energetics of the gating

The aim of this series of papers is to develop the semi-quantitative theory of the gating of KcsA channel. For this purpose the available structural and electrophysiological data and the results of molecular dynamics simulations were used in the context of the concept of dynamical self-organization. In the first paper we describe the simplified model of the geometry and energetics of the gating process. This work is the first successful attempt of combining the structure and dynamics of a real protein and the general concept of dynamic self-organization.Мета даної серії робіт полягає у розробці напівкількісної теорії воротних процесів в іонному каналі KcsA. Для цього залучено доступні експериментальні дані, а також результати молекулярної динаміки у контексті концепції динамічної самоорганізації. У першій роботі серії представлено спрощену модель геометрії та енергетики воротних процесів. Наведено першу успішну спробу об’єднання даних щодо структури та динаміки реального білка з концепцією динамічної самоорганізації.Целью данной серии работ является разработка полуколи- чественной теории воротных процессов в ионном канале KcsA. Для этого использованы доступные экспериментальные данные, а также результаты молекулярной динамики в контексте концепции динамической самоорганизации. В первой работе серии представлена упрощенная модель геометрии и энергетики воротных процессов. Приведена первая успешная попытка объединения данных о структуре и динамике реального белка с концепцией динамической самоорганизации

Is the mobility of the pore walls and water molecules in the selectivity filter of KcsA channel functionally important?

International audienc