Экзосомы и развитие резистентности опухолевых клеток к метформину: пилотное исследование

Objective: to study the role of the intercellular interactions in the progression of the cancer cells resistance to metformin, a biguanide antidiabetic drug exhibited the marked anti-tumor activity.Results. Earlier we have demonstrated the effect of horizontal transferring of hormonal resistance of breast cancer cells  from cell to cell, and showed the key role of exosomes on the transferring of the resistance. Here we have shown the effect of the horizontal transferring of metformin resistance in breast cancer cells – similar to the progression of hormonal resistance. We found that horizontal transferring of the metformin resistance is mediated via exosomes secreted by the resistant cells. The proteome analysis of the exosomes revealed several proteins differentially expressed in the exosomes of metformin-resistant cells and associated with the regulation of cell response to apoptotic drugs.Conclusions. Totally, the data presented demonstrate the new mechanism of the development of the cancer cell resistance based on the intercellular interactions, opening the new insights in the target therapy of breast cancer.Цель работы – исследование роли межклеточных взаимодействий в развитии резистентности клеток рака молочной железы к метформину – антидиабетическому препарату из группы бигуанидов, обладающему выраженным противоопухолевым эффектом.Результаты. В основу работы легли данные, полученные нами ранее при изучении гормональной резистентности клеток рака молочной железы и продемонстрировавшие возможность передачи резистентного фенотипа горизонтальным путем, от клетки к клетке, в том числе с участием экзосом. В настоящей работе мы показали возможность развития устойчивости к метформину горизонтальным путем, как и в случае гормональной резистентности. Установлено, что решающим фактором в подобном горизонтальном пути передачи резистентности являются межклеточные взаимодействия, реализуемые в том числе с участием экзосом, продуцируемых метформинрезистентными клетками. Анализ протеома экзосом подтвердил присутствие в экзосомах резистентных клеток белков, регулирующих ответ клеток на действие апоптотических агентов.Заключение. Полученные данные подтверждают существование неизвестного ранее механизма распространения резистентности, основанного на межклеточных взаимодействиях, и открывают новые возможности в поиске мишеней противоопухолевой терапии

Exosomes and development of cancer cell resistance to metformin: pilot study

Objective: to study the role of the intercellular interactions in the progression of the cancer cells resistance to metformin, a biguanide antidiabetic drug exhibited the marked anti-tumor activity.Results. Earlier we have demonstrated the effect of horizontal transferring of hormonal resistance of breast cancer cells  from cell to cell, and showed the key role of exosomes on the transferring of the resistance. Here we have shown the effect of the horizontal transferring of metformin resistance in breast cancer cells – similar to the progression of hormonal resistance. We found that horizontal transferring of the metformin resistance is mediated via exosomes secreted by the resistant cells. The proteome analysis of the exosomes revealed several proteins differentially expressed in the exosomes of metformin-resistant cells and associated with the regulation of cell response to apoptotic drugs.Conclusions. Totally, the data presented demonstrate the new mechanism of the development of the cancer cell resistance based on the intercellular interactions, opening the new insights in the target therapy of breast cancer