Синдром мозжечковой атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии (CANVAS): обзор литературы

Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is a relatively poorly understood autosomal recessive neurodegenerative disease. The molecular basis of CANVAS was discovered only in 2019 and it is associated with the biallelic pentanucleotide AAGGG expansion carriage in the RFC1 gene. With the advent of genetic diagnostics, the understanding of the phenotypic spectrum and variety of clinical manifestations of this disease has expanded, including a combination of cerebellar ataxia and sensory neuropathy, as well as isolated sensory polyneuropathy/ganglionopathy. This review details current information on the etiology, pathogenesis, clinical presentation and diagnosis of CANVAS in order to increase the awareness of practitioners and early diagnosis of this disease.Мозжечковая атаксия, невропатия и вестибулярная арефлексия (синдром CANVAS) – относительно малоизученное аутосомнорецессивное нейродегенеративное заболевание, молекулярная основа которого была открыта лишь в 2019 г. и связана с носительством биаллельной пентануклеотидной экспансии AAGGG-повторов в гене RFC1. С появлением возможностей генетической диагностики расширились представления о фенотипическом спектре и разнообразии клинических проявлений данного заболевания, включая сочетание мозжечковой атаксии и сенсорной невропатии, а также изолированной сенсорной полиневропатии/ганглионопатии. В данном обзоре подробно освещены современные сведения об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике синдрома CANVAS с целью увеличения осведомленности практикующих врачей и своевременной диагностики данного заболевания

Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики

Background. Spinal muscular atrophy (SMA) associated with chromosome 5q is an autosomal recessive neuromuscular disease caused by a mutation in the SMN1 gene. Adult forms of SMA are relatively rarer and associated with significant diagnostic difficulties and pronounced delay in diagnosis. The available pathogenetic therapy for SMA has the greatest effect with an earlier start of treatment, so timely diagnosis of the disease significantly improves the overall prognosis.Aim. To evaluate the features of diagnosis of the adult SMA and summarize the first experience of such diagnosis in Russian patients.Materials and methods. We analyzed the archived medical records of 50 adult patients with SMA consulted at the Research Center of Neurology (Moscow).Results. The data of patients with SMA type 2 (n = 26), SMA type 3 (n = 21), SMA type 4 (n = 3) were analyzed. The delay time for diagnosis in SMA type 2 is 35 (0–270) months, with SMA types 3 and 4 – 108 (0–408) months. The diagnosis of SMA was the first diagnosis in SMA type 2 in 69 % of cases, in SMA types 3 and 4 in 29 % of cases. The most common first diagnosis in patients with SMA is myopathy, accounting for 52 % of all misdiagnosed cases. A small percentage of the use of needle electromyography in the diagnostic process was noted (1/3 of cases); in cases of its use, this did not accelerate the correct diagnosis. Creatine phosphokinase activity is often elevated in patients with SMA types 3 and 4 compared with SMA type 2 (p <0.05). Conclusions. To reduce the delay in the correct diagnosis of SMA and earlier initiation of pathogenetic therapy, it is necessary to increase the awareness of specialists about the features of diagnosis the disease and focus on alternative erroneous diagnoses, among which adult patients with SMA may “hide”. The key to confirming the diagnosis is DNA testing.Введение. Спинальная мышечная атрофия (СМА), сцепленная с хромосомой 5q, – аутосомно‑рецессивное нервно‑ мышечное заболевание, обусловленное мутацией гена SMN1. Относительно более редкие формы СМА с дебютом во взрослом возрасте вызывают значительные диагностические трудности и приводят к выраженной задержке постановки диагноза. Доступная патогенетическая терапия СМА оказывает наибольший эффект при более раннем начале лечения, поэтому своевременная диагностика болезни значительно улучшает общий прогноз.Цель исследования – оценить особенности диагностики взрослой формы СМА и обобщить первый опыт такой диагностики у российских пациентов.Материалы и методы. Проанализированы архивные медицинские данные 50 взрослых пациентов с СМА, консультированных в ФГБНУ «Научный центр неврологии» (г. Москва).Результаты. Проанализированы данные пациентов с СМА типа 2 (n = 26), типа 3 (n = 21) и типа 4 (n = 3). Время задержки постановки диагноза при СМА типа 2 составляет 35 (0–270) мес, при СМА типа 3 и 4 – 108 (0–408) мес. Диагноз СМА был первым диагнозом при СМА типа 2 в 69 % случаев, при СМА типа 3 и 4 – в 29 % случаев. Наиболее частым первым диагнозом у пациентов с СМА является миопатия – 52 % всех случаев с ошибочным диагнозом. Отмечена небольшая частота использования игольчатой электромиографии в процессе диагностики (1/3 случаев); в случаях ее использования это не ускоряло постановку верного диагноза. Активность креатинфосфокиназы часто повышена у пациентов с СМА типа 3 и 4 по сравнению с СМА типа 2 (p <0,05).Выводы. Для уменьшения сроков задержки постановки правильного диагноза СМА и более раннего начала патогенетической терапии необходимы повышение информированности специалистов об особенностях диагностики заболевания и акцентирование их внимания на альтернативных ошибочных диагнозах, которые могут «маскировать» СМА у взрослых пациентов. Ключевым методом подтверждения диагноза является ДНК‑тестирование

Спинально-бульбарная мышечная атрофия как мультисистемная патология с поражением мотонейронов и мышц: обзор литературы и описание клинического случая

The spinal and bulbar muscular atrophy is a slowly progressive X-linked polysystemic disease associated with polyglutamine expansion in the androgen receptor gene. The mutant protein exhibits toxic properties towards neurons and myocytes. The main motor manifestations of the spinal and bulbar muscular atrophy are weakness, atrophy and fasciculation of the muscles of the limbs and bulbar group. Traditionally spinal and bulbar muscular atrophy belongs to the group of motor neuron diseases, but in recent years there is increasing evidence of a significant role of primary muscle pathology in the pathogenesis and clinical picture of this disease. This article provides a review of the literature on the pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis of the spinal and bulbar muscular atrophy. We present a case report of the spinal and bulbar muscular atrophy with a clinical findings resembling metabolic myopathy.Спинально-бульбарная мышечная дистрофия – медленно прогрессирующее X-сцепленное полисистемное заболевание, ассоциированное с полиглутаминовой экспансией в гене андрогенного рецептора. Мутантный белок проявляет токсические свойства по от- ношению к нейронам и миоцитам. К основным его двигательным проявлениям заболевания относятся слабость, атрофии и фасцикуляции мышц конечностей и бульбарной группы. Традиционно спинально-бульбарная мышечная дистрофия относится к группе болезней мотонейрона, однако в последние годы появляется все больше доказательств значительной роли первично-мышечной патологии в патогенезе и клинической картине этого заболевания. В статье приводится обзор литературы по патогенезу, клиническим проявлениям и диагностике спинально-бульбарной мышечной дистрофии. Также представлен клинический случай спинально-бульбарной мышечной дистрофии с клинической картиной, напоминающей метаболическую миопатию

Identification of RNA markers associated with Parkinson's disease using multiplex gene expression analysis

Introduction. Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder, and the development of biomarkers is essential due to complicated PD diagnosis and progression assessment. Objective. To identify PD RNA markers by multiplex expression profiling of 760 genes associated with the main neuropathological processes. Materials and methods. We studied the expression of 760 genes associated with the main neuropathological processes using Nanostring nCounter Human Neuropathology Panel in 29 blood samples obtained from PD patients, including 13 samples from those in the early stage and 16 samples from those in the advanced stage, and in 16 control blood samples. Results. The comparison of gene expression in the patients with early PD and in the controls demonstrated differential expression of genes CDKN1A and CPT1B. The comparison of gene expression in the patients with advanced PD and in the controls showed LRP1 upregulation in the advanced PD group. We also revealed СPT1B upregulation in advanced disease, with a positive correlation between СPT1B expression and PD duration. Discussion. The variably expressed genes may be relevant as PD biomarkers for diagnosis and progression assessment

Первое описание семейного случая спиноцеребеллярной атаксии 14-го типа в России

Spinocerebellar ataxia type 14 (SCA14) is a rare neurodegenerative disease with a predominant cerebellar affection and autosomal dominant inheritance. A characteristic clinical presentation is slowly progressive cerebellar ataxia, hyperreflexia, cognitive impairment and movement disorders (dystonia and myoclonus). Clinical and genetic characteristics of the first familial case of SCA14 in Russia (a 77‑year‑old female patient) caused by heterozygous pathogenic mutation c.155G>C (p.Cys52Ser) in exon 1 in PRKCG gene (NM_002739.1) are presented. The total duration of the disease was 47 years, and the follow‑up period was 32 years. The disease phenotype corresponded to isolated ataxia with a slow rate of progression; brain MRI revealed atrophy of the cerebellar vermis and hemispheres, symmetrical hyperintensity of the dentate nucleus on T2‑weighted images. The features of the SCA14 clinical presentation and the effect of mutations in the regulatory and kinase domains of protein kinase C gamma on the formation of pure and complex phenotypes are discussed.Спиноцеребеллярная атаксия 14‑го типа (СЦА14) – редкое нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением мозжечка и аутосомно‑доминантным типом наследования. Характерная клиническая картина включает медленно прогрессирующую мозжечковую атаксию, гиперрефлексию, когнитивные и двигательные нарушения (дистония, миоклонус). Представлены клинико‑генетические характеристики первого семейного случая СЦА14 в России (пробанд – пациентка 77 лет), обусловленного патогенной гетерозиготной мутацией c.155G>C (p.Cys52Ser) в экзоне 1 гена PRKCG (NM_002739.1). Общая продолжительность заболевания составила 47 лет, катамнез наблюдения – 32 года. Фенотип заболевания соответствовал изолированной атаксии с медленным темпом прогрессирования, при проведении магнитно‑резонансной томографии головного мозга выявлены признаки атрофии червя и полушарий мозжечка, симметричный гиперинтенсивный сигнал от зубчатых ядер в режиме Т2. Обсуждаются особенности клинической картины СЦА14 и влияние мутаций в регуляторном и киназном доменах протеинкиназы С‑гамма на формирование изолированного и комплексного фенотипов

Morphological Changes in Neural Progenitors Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells and Transplanted into the Striatum of a Parkinson's Disease Rat Model

Introduction. Development of cell therapy for Parkinson's disease (PD) requires protocols based on transplantation of neurons derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into the damaged area of the brain. Objective: to characterize neurons transplanted into a rat brain and evaluate neural transplantation efficacy using a PD animal model. Materials and methods. Neurons derived from hiPSCs (IPSRG4S line) were transplanted into the striatum of rats after intranigral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Immunostaining was performed to identify expression of glial and neuronal markers in the transplanted cells within 224 weeks posttransplant. Results. 4 weeks posttransplant we observed increased expression of mature neuron markers, decreased expression of neural progenitor markers, and primary pro-inflammatory response of glial cells in the graft. Differentiation and maturation of neuronal cells in the graft lasted over 3 months. At 3 and 6 months we detected 2 graft zones: one mainly contained the transplanted neurons and the other human astrocytes. We detected human neurites in the corpus callosum and surrounding striatal tissue and large human tyrosine hydroxylase-expressing neurons in the graft. Conclusion. With graft's morphological characteristics identified at different periods we can better understand pathophysiology and temporal patterns of new dopaminergic neurons integration and striatal reinnervation in a rat PD model in the long-term postoperative period

Случай миотонии Беккера с псевдодоминантным типом наследования: современные подходы к дифференциальной диагностике миотоний Томсена и Беккера

Myotonia congenital (MC) is the most common form of the hereditary nondystrophic myotonias caused by mutations in the skeletal muscle chloride channel gene (CLCN1) which change the functional features of muscle fibers membrane. MC is represented by two allelic forms with different types of inheritance: Thomsen’s myotonia congenita (TMC) with an autosomal dominant and Becker’s myotonia congenita (BMC) with an autosomal recessive inheritance. Both forms, TMC and BMC have the same clinical manifestation: skeletal muscle hypertrophy, transient weakness, generalized myotonia, debut in early childhood and a stationary development. Diseases are characterized by equal neurophysiological changes. In the family usually only one patient is detected. In some cases with the horizontal segregation diseases, more than one mutation in CLCN1 gene is found. These factors complicate the diagnosis of TMC and BMC, further medical and genetic counseling of the family members even after the patient’s genotype is detected. The confirmed BMC case with pseudo dominant type of inheritance and limited clinical manifestation is discussed in the light of differential diagnosis of the two discussed diseases. Врожденная миотония (ВМ) – самая частая форма из группы наследственных недистрофических миотоний, развивающаяся в результате мутации гена CLCN1 и нарушения работы ионных каналов хлора мембраны мышечных волокон. ВМ включает 2 аллельные формы: болезнь Томсена с аутосомно-доминантным типом наследования и болезнь Беккера с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обе формы имеют одинаковые клинические проявления в виде гипертрофии скелетных мышц, транзиторной слабости, генерализованных миотонических феноменов, дебюта в раннем возрасте и стационарного течения, а также схожих изменений при нейрофизиологическом обследовании мышц. В отягощенных семьях часто диагностируется 1 больной ВМ. В ряде случаев при горизонтальной сегрегации заболевания описывают больше 1 мутации в гене CLCN1. Это затрудняет не только установление нозологического диагноза миотонии, но и последующее медико-генетическое консультирование в отягощенных семьях даже после определения генотипа больного. Представлен подтвержденный случай миотонии Беккера с псевдодоминантным типом наследования и ограниченными клиническими проявлениями с учетом современных подходов дифференциальной диагностики 2 заболеваний.

Доклиническое медико-генетическое консультирование при боковом амиотрофическом склерозе

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by progressive loss of central and peripheric motor neurons, with genetic factors playing significant role in its  development. In this article, we discuss in detail the difficulties in the analysis of ALS related to incomplete penetrance of mutations,  extreme genetic heterogeneity of this disorder, the lack of clear  genotype-phenotype correlations, etc. Presented is our own  instructive observation in which a clinically unaffected relative of a  patient with the SOD1-associated form of ALS requested presymptomatic ALS genetic  testing and medical-genetic counseling. Key aspects of  recommendations about presymptomatic genetic counseling in persons  from the risk group originating from families with ALS have been presented.Боковой амиотрофический склероз (БАС) – фатальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью центрального и периферического мотонейронов, в развитии которого большую роль играют генетические факторы. В  настоящей статье подробно рассматриваются сложности, возникающие при анализе  генетики БАС, связанные с неполной пенетрантностью мутаций, выраженной генетической гетерогенностью  данного заболевания, отсутствием четких генофено-типических корреляций и др. Представлено собственное наблюдение, в котором у клинически здорового родственника пациента с  SOD1‑ассоциированной формой БАС потребовались доклиническая ДНК-диагностика и медико- генетическое консультирование. Освещены ключевые аспекты рекомендаций по проведению в  семьях, отягощенных БАС, доклинического медико-генетического консультирования у лиц из группы риска

Substitution of Met-38 to Ile in γ-synuclein found in two patients with amyotrophic lateral sclerosis induces aggregation into amyloid

\ua9 2024 National Academy of Sciences. All rights reserved.α-,β-,and γ-Synuclein are intrinsically disordered proteins implicated in physiological processes in the nervous system of vertebrates. α-synuclein (αSyn) is the amyloidogenic protein associated with Parkinson\u27s disease and certain other neurodegenerative disorders. Intensive research has focused on the mechanisms that cause αSyn to form amyloid structures, identifying its NAC region as being necessary and sufficient for amyloid assembly. Recent work has shown that a 7-residue sequence (P1) is necessary for αSyn amyloid formation. Although γ-synuclein (γSyn) is 55% identical in sequence to αSyn and its pathological deposits are also observed in association with neurodegenerative conditions, γSyn is resilient to amyloid formation in vitro. Here, we report a rare single nucleotide polymorphism (SNP) in the SNCG gene encoding γSyn, found in two patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The SNP results in the substitution of Met38 with Ile in the P1 region of the protein. These individuals also had a second, common and nonpathological, SNP in SNCG resulting in the substitution of Glu110 with Val. In vitro studies demonstrate that the Ile38 variant accelerates amyloid fibril assembly. Contrastingly, Val110 retards fibril assembly and mitigates the effect of Ile38. Substitution of residue 38 with Leu had little effect, while Val retards, and Ala increases the rate of amyloid formation. Ile38 γSyn also results in the formation of γSyn-containing inclusions in cells. The results show how a single point substitution can enhance amyloid formation of γSyn and highlight the P1 region in driving amyloid formation in another synuclein family member

Нейровизуализационные характеристики изменений вещества головного мозга при генетической форме микроангиопатии (ЦАДАСИЛ)

Purpose. To evaluate specific changes in MRI of the human brain, associated with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL).Materials and methods. We enrolled 24 patients with genetically confirmed CADASIL (19–81 y.o.). The following MRI sequences were performed for every subject: T1 MPR, T2, T2-FLAIR, DTI and SWI. Brain tissue lesions were assessed using STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging (STRIVE).Results. In the CADASIL group the following changes were observed (in % of patients): recent small subcortical infarcts – none; lacunes – 54%; white matter hyperintensities (WMH) by Fazekas 1 – 12%, Fazekas 2 – 17%, Fazekas 3 – 71% (sites of predilection: anterior temporal lobe and external capsule); cerebral microbleeds – 42%; enlarged perivascular spaces – 88%; brain atrophy – 27%.Conclusion. Neuroimaging signs of brain lesions are common for all types of cerebral small vessel disease, including CADASIL. However, there are some features in patients with CADASIL. The detection of petechial intraparenchymal hemorrhages is a diagnostically and prognostically useful marker, so it is very important to use gradient echo planar T2* or SWI sequence in the conventional MRI protocol.Цель исследования: оценить нейровизуализационные особенности поражения вещества головного мозга, выявляемые у пациентов с церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ).Материал и методы. В исследование было включено 24 пациента с генетически подтвержденным диагнозом ЦАДАСИЛ. Всем пациентам было выполнено МРТисследование в следующих режимах: Т1 MPR, Т2, Т2-FLAIR, DTI и SWI. Поражение вещества головного мозга оценивалось согласно критериям STRIVE (STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging).Результаты. При оценке поражения вещества головного мозга были получены следующие результаты: гиперинтенсивность белого вещества выявлена у всех пациентов (Fazekas 1 – 12%, Fazekas 2 – 17%, Fazekas 3 – 71%) с наиболее характерной локализацией поражения в области наружных капсул и полюсов височных долей, в 54% случаев выявлено наличие лакун, недавние малые инфаркты не обнаружены, в 42% случаев определялись микрокровоизлияния, расширенные периваскулярные пространства встречались у 88% пациентов, расширение ликворных пространств – у 27%.Заключение. Нейровизуализационные характеристики поражения вещества головного мозга являются общими для ряда заболеваний, обусловленных патологией сосудов малого калибра, однако существуют характерные паттерны поражения вещества головного мозга у пациентов с ЦАДАСИЛ. Включение в стандартный протокол обследования последовательностей, чувствительных к геморрагическому компоненту (T2*, SWI), а также знание и выявление характерных особенностей поражения вещества головного мозга играют важную роль в постановке диагноза ЦАДАСИЛ и его дифференциальной диагностике с другими заболеваниями сосудов малого калибра, а также с демиелинизирующими процессами