Retinoic acid modulates chromatin to potentiate tumor necrosis factor alpha signaling on the DIF2 promoter

Transcriptional activation by nuclear hormone receptors is well characterized, but their cooperation with other signaling pathways to activate transcription remains poorly understood. Tumor necrosis factor alpha (TNFα) and all-trans retinoic acid (RA) induce monocytic differentiation of acute promyelocytic leukemia (APL) cells in a synergistic manner. We used the promoter of DIF2, a gene involved in monocytic differentiation, to model the mechanism underlying the cooperative induction of target genes by RA and TNFα. We show a functional RA response element in the DIF2 promoter, which is constitutively bound by PML/RARα in APL cells. RA stimulates release of corepressors and recruitment of chromatin modifying proteins and additional transcription factors to the promoter, but these changes cause only a modest induction of DIF2 mRNA. Co-stimulation with RA plus TNFα facilitates binding of NF-κB to the promoter, which is crucial for full induction of transcription. Furthermore, RA plus TNFα greatly enhanced the level of RNA Pol II phosphorylation on the DIF2 promoter, via synergistic recruitment of TFIIH. We propose that RA mediates remodeling of chromatin to facilitate binding of transcription factors, which cooperate to enhance Pol II phosphorylation, providing a mechanism whereby nuclear receptors interact with other signaling pathways on the level of transcription

Vorinostat Induces Reactive Oxygen Species and DNA Damage in Acute Myeloid Leukemia Cells

Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are promising anti-cancer agents, however, their mechanisms of action remain unclear. In acute myeloid leukemia (AML) cells, HDACi have been reported to arrest growth and induce apoptosis. In this study, we elucidate details of the DNA damage induced by the HDACi vorinostat in AML cells. At clinically relevant concentrations, vorinostat induces double-strand breaks and oxidative DNA damage in AML cell lines. Additionally, AML patient blasts treated with vorinostat display increased DNA damage, followed by an increase in caspase-3/7 activity and a reduction in cell viability. Vorinostat-induced DNA damage is followed by a G2-M arrest and eventually apoptosis. We found that pre-treatment with the antioxidant N-acetyl cysteine (NAC) reduces vorinostat-induced DNA double strand breaks, G2-M arrest and apoptosis. These data implicate DNA damage as an important mechanism in vorinostat-induced growth arrest and apoptosis in both AML cell lines and patient-derived blasts. This supports the continued study and development of vorinostat in AMLs that may be sensitive to DNA-damaging agents and as a combination therapy with ionizing radiation and/or other DNA damaging agents

Épisodes d’inactivité et revenus criminels dans une trajectoire de délinquance

L’instabilité de l’activité criminelle dans le temps est déjà bien documentée. On connaît toutefois peu les circonstances qui expliquent ces variations à court terme. Une meilleure connaissance de ces facteurs est souhaitable puisqu’il est possible que les transitions et les changements à court terme précèdent les points tournants des carrières criminelles. Les conditions qui rendent compte d’une interruption temporaire des activités peuvent, par exemple, contribuer à expliquer un désistement définitif. L’étude se fonde sur les trajectoires de 172 délinquants impliqués dans des crimes à but lucratif et analyse les variations mensuelles de leurs revenus criminels ainsi que les épisodes d’inactivité criminelle à l’intérieur d’une période fenêtre de 36 mois. La méthode des calendriers d’histoire de vie combinée aux modèles hiérarchiques permet d’examiner conjointement le rôle de facteurs statiques (les caractéristiques individuelles des sujets) et dynamiques (les circonstances de vie). Les résultats mettent en évidence l’importance des événements qui marquent le style de vie des délinquants et des paramètres qui caractérisent l’engagement criminel dans la compréhension des variations dans les trajectoires à l’étude. Ils soulignent également l’importance de la finalité derrière les activités criminelles pour expliquer la décision des délinquants de cesser temporaire leurs activités illicites