Everolimus in the management of metastatic renal cell carcinoma: An evidence-based review of its place in therapy

Introduction: Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of kidney cancer in adults, and its pathogenesis is strictly related to altered cellular response to hypoxia, in which mTOR signaling pathway is implicated. Everolimus, an mTOR serine/threonine kinase inhibitor, represents a therapeutic option for the treatment of advanced RCC. Aim: The objective of this article is to review the evidence for the treatment of metastatic RCC with everolimus. Evidence review: Everolimus was approved for second-And third-line therapy in patients with advanced RCC according to the results of a Phase III pivotal trial that demonstrated a benefit in median progression-free survival of ?2 months compared to placebo after failure of previous lines of therapy, of which at least one was an anti-VEGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI). The role of this drug in first-line setting has been investigated in Phase II trials, with no significant clinical benefit, even in combination with bevacizumab. Everolimus activity in non-clear cell RCC is supported by two randomized Phase II trials that confirmed the benefit in second-line setting but not in first line. Recently, two randomized Phase III trials (METEOR and CheckMate 025) demonstrated the inferiority of everolimus in second-line setting compared to the TKI cabozantinib and to the immune checkpoint inhibitor nivolumab, respectively. Moreover, a recent Phase II study demonstrated a significant benefit for the second-line combination treatment with everolimus plus lenvatinib (a novel TKI) in terms of progression-free survival and overall survival compared to the single-Agent everolimus. Basing on preclinical data, the main downstream effectors of mTOR cascade, S6RP and its phosphorylated form, could be good predictive biomarkers of response to everolimus. The safety profile of the drug is favorable, with a good cost-effectiveness compared to second-line sorafenib or axitinib, and no significant impact on the quality of life of treated patients has been found. Conclusion: Everolimus still represents a current standard of treatment for RCC progressive to previous treatment lines with VEGFR-TKI. The evidence about two new molecules, cabozantinib and nivolumab, successfully tested head-To-head with everolimus in recently published Phase III trials, will determine the shift of everolimus to the third-line setting and subsequent lines of treatment

Esplorazione e validazione di modelli di regressione logistica nell\u2019ambiente statistico R orientati all\u2019individuazione di potenziali predittori indipendenti per l\u2019insorgenza di complicanze polmonari maggiori nel trapianto di fegato.

Introduzione - La regressione di Cox di rischio proporzionale (RCRP) ipotizza che i coefficienti del modello non dipendano dal tempo t. Tale ipotesi dovrebbe essere sistematicamente verificata prima di dichiarare la validit\ue0 di un modello. Nel presente studio si \ue8 proceduto alla esplorazione/validazione di modelli di RCRP orientati all\u2019individuazione di potenziali predittori indipendenti di esito nel trapianto di doppio rene (DKT). Pazienti e Metodi - In base al grado di completezza dei record dei donatori, sono stati arruolati nello studio 59 pazienti sottoposti a DKT presso il Centro Trapianti di Genova nel periodo 21/04/1999 \u2013 21/09/2008. Le sopravvivenze di riceventi (RS) e graft (GS) sono state assunte come variabili di esito per i modelli di RCRP. Questi ultimi sono stati testati in modalit\ue0 univariata, introducendo nelle successive esplorazioni multivariate le sole variabili con P <0.05. I modelli di RCRP sono stati analizzati/validati mediante ANOVA, calcolo dei residui (CR) ed il test di rischio proporzionale (TRP) utilizzando l\u2019ambiente statistico R (versioni 2.8.1/2.9.0). Risultati - Le RS e GS generali sono risultate nell\u2019ordine del 93.22% e dell\u201986.44%, rispettivamente. I modelli univariati per RS sono risultati significativi per la creatinina (Cr) dei donatori (P = 0.0077), la clearance della Cr dei donatori (P = 0.023) e l\u2019et\ue0 dei riceventi (P = 0.047). I modelli univariati di RCRP per GS hanno riscontrato una significativit\ue0 per la Cr dei donatori (P = 0.027) e la Cr dei riceventi misurata al 3\ub0 mese (P = 0.043) ed al 6\ub0 mese post-trapianto (Cr_6month_PTx) (P = 0.017). Nel successivo modello multivariato per RS non \ue8 stata ottenuta alcuna significativit\ue0, mentre nel modello multivariato per GS la Cr_6month_PTx \ue8 risultata ancora significativa (P = 0.034; exp = 7.24). I test di validazione hanno evidenziato come il modello ristretto alla sola variabile Cr_6month_PTx possa descrivere efficacemente la GS. Un ulteriore modello per GS stratificato sulla media della Cr_6month_PTx (1.5 mg/dl) ha confermato la significativit\ue0 di tale variabile (P = 0.040; exp = 5.65). Conclusioni - L\u2019esplorazione/validazione di modelli di RCRP ha individuato nella Cr_6month_PTx un potenziale predittore indipendente per GS in una popolazione di pazienti sottoposti a DKT

Giant mid-esophageal diverticulum. Conservative treatment of postoperative leakage.

Mid-esophageal diverticula are rare entities. Only symptomatic patients usually receive surgical treatment. Esophageal leakage is one of the most common complications after these procedures. Though in literature, operative management is the preferred treatment for esophageal fistula, conservative approach is described in case of small leaks. We report a case of an operated giant mid-esophageal diverticulum complicated with an esophageal fistula. The patient underwent a surgical treatment and recovered completely