An alternative approach for daily perineal care of patients with indwelling urinary catheterization: Photodynamic inactivation with cationic porphyrin derivatives

Background: Catheter-associated urinary tract infections (CAUTI) constitute a significant portion of healthcare-associated infections. Using antiseptic for routine daily perineal care of patients with IUC may reduce CAUTIs. Aim: This study aimed to examine antimicrobial photodynamic inactivation (aPDI) against clinical isolates for use in the daily perineal care of patients with IUC. In addition, it was also aimed to compare the antimicrobial activities of aPDI and 0.1% chlorhexidine gluconate. Methods:  In this in-vitro study, cationic porphyrin derivatives (CPDs) were used as photosensitizers in the experiments. CPDs, named PM, PE, PN, and PL were synthesized by the researchers. A diode laser device emitting light with a wavelength of 450 nm (blue light) was used as the light source. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with multidrug-resistant (MDR) properties and Candida albicans were used.  Photosensitizer (PS), aPDI, light (L), and control (C) groups in aPDI experiments; control (C) and chlorhexidine gluconate 0.1% groups were used in the chlorhexidine gluconate experiments. Survival was calculated based on CFU/mL in the control group. Results: In experiments, combinations of 25 J/cm² with 6.25 and 3.125 µM PM, PE reduced E. coli, K. pneumoniae, MRSA, and C. albicans survival in the range of 8.70 to 11.53 log₁₀. In aPDI experiments performed with 6.25 and 3.125 µM PN and PL concentrations at the same energy density, reductions in the range of 4.41 to 0.17 log₁₀ were observed in all four clinical isolates. In experiments where 1.5625 µM concentration was used, survival decreased in the range of 8.29 to 10.87 log₁₀ in PM and PE, while antimicrobial activity was limited in PN and PL. In the 0.1% chlorhexidine gluconate experiments, the survival reduction in all four clinical isolates ranged from 8.87 to 10.24 log₁₀. Conclusion: For PM and PE, a very strong aPDI was obtained in C. albicans, E.coli, K. pneumoniae, and MRSA at low concentrations and energy density. The same antimicrobial activity was found in experiments using 0.1% chlorhexidine gluconate. In this context, we would like to inform you that aPDI to be performed with a combination of 25 J/cm² at 6.25 and 3.125 µM concentrations of PM and PE has the potential to be an antiseptic in the daily perineal care of patients with IUC

Potansiyel anti-alzheimer 1,4-Dihidropiridin türevleri üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları

Alzheimer hastalığı (AH), kolinerjik sistemin hasarı ile karakterize nörodejeneratif bir hastalık olup yaşlılarda görülen demansın en sık nedenidir. AH’de görülen başlıca patalojik bulgular; nörofibriler yumaklar, β-amiloid plaklar ve beynin belirli bölgelerinde kolinerjik transmisyonda önemli ölçüde kayıptır. Hastalığın semptomatik tedavisinde günümüzde en başarılı yaklaşım kolinerjik hasarın onarılmasıdır. Kolinesteraz (AChE ve BuChE) inhibitörleri ACh’yi hidroliz eden enzimi inhibe ederek dolaylı olarak kolinerjik transmisyonu arttırırlar. AChE inhibitörleri hastalığın bilişsel ve fonksiyonel semptomlarını azaltmada ve kolinerjik eksikliği düzeltmede belirli bir başarı oranının elde edildiği en etkili ilaç grubudur. AChE enzimi sadece nörotransmitter ACh’nin hidrolizinde etkili olmayıp aynı zamanda Aβ’nın amiloid fibrillere agregasyonunu da arttırmaktır. Son çalışmalarda, senil plaklar içerisinde AChE ve BuChE’nin yer alması, Aβ fibrillerin oluşmasında her iki enzimin de rolü olabileceği sonucunu doğurmuştur. BuChE’nin inhibe edilmesinin Aβ oluşum sürecini azalttığına dair bazı çalışmalar mevcutsa da bu aktivitenin mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. AChE’de ise, enzimin giriş kısmındaki periferik yörenin (PAS) amiloid oluşumunda katkısı olduğu saptanmıştır. AChE’nin PAS yöresi vasıtasıyla Aβ ile etkileştiği ve bu sayede oluşan AChE-Aβ kompleksin fibrilasyon oluşum sürecini başlattığı saptanmıştır. Dual yöre bağlanma özelliği gösteren yani enzimin hem PAS bölgesi hem de aktif yöresi ile etkileşebilen moleküllerin AChE’yi inhibe etmelerinin yanı sıra Aβ agregasyonu da inhibe ettiği bulunmuştur. Bu bağlamda aktif ve periferik yöre inhibitörlerinin tedaviye girmesi ile hem kolinerjik transmisyonun arttırılması hem Aβ oluşumunun inhibisyonu daha etkili bir yol olarak düşünülebilir. Dual yöre bağlanan AChE inhibitörleri olarak adlandırılan bu bileşikler son zamanlarda anti-Alzheimer ilaç adayları arasında AH’nin seyrini değiştirebilecek potansiyele sahip yeni bir sınıf olarak ortaya çıkmıştır. 1,4-dihidropiridin-benzilidenhidrazon türevi bileşikler önceki literatür çalışmalarından bilindiği üzere AChE inhibisyonu yanında Aβ fibril oluşumunun inhibisyonu ile fibril yıkımı etkisine sahip anti-Alzheimer aktivite sergilemişlerdir. Bu nedenle çalışmamızda yeni anti-Alzheimer bileşiklerin dizaynı için 1,4- dihidropiridin-benzilidenhidrazon yapısı çekirdek yapı olarak seçilmiştir. Böylelikle 42 adet final bileşiği dizayn edilmiş ve sentezleri gerçekleştirilmiştir. Hedef bileşiklerin sentezi üç basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk basamakta 4- kloropiridin HCl ile hidrazinyum hidroksit tepkimeye sokularak 4-hidrazinilpiridin elde edilmiştir. Bu 4-hidrazinilpiridin, nonsübstitüe ve fenil halkasının çeşitli konumlarından sübstitüe benzaldehitlerle (4-metil, 4-metoksi, 4-bromo, 4-nitro, 2,6- dimetil and 2,6-dimetoksi) kondensasyon tepkimesine sokularak benzaldehithidrazon yapılarına dönüştürülmüştür. Elde edilen hidrazon yapısındaki ara ürünler farklı alkil halojenürler ile (benzil klorür, 2-fenetil bromür, 3-fenilpropil bromür, 4- fenilbutil bromür, 5-fenilpentil bromür, 2,6-diklorobenzil klorür) tepkimeye tabi tutularak katerner piridinyum bileşikleri sentezlenmiştir. Katerner piridinyum türevi bileşikler NaOH ile muamele edilerek 1,4-dihidropiridin yapısına sahip final bileşiklerine dönüştürülmüşlerdir. Sentezlenen ve saflaştırılan bileşiklerin molekül yapıları UV, IR, 1H NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz sonuçları yorumlanarak aydınlatılmıştır. AChE/BuChE üzerindeki inhibitör etkileri modifiye edilmiş Ellman testi ile, fibril oluşumunun inhibisyonu ve fibril yıkımı üzerindeki etkileri ise tiyoflavin T testi ile tayin edilmiştir. Sentezlenen tüm bileşikler değişen oranlarda AChE veya BuChE üzerinde inhibisyon aktivite gösterirken, bazı bileşikler Aβ agregasyonu üzerinde değişen değerlerde etkili inhibisyon oluşturmuşlardır. Tüm seri içerisinde E3 kod’lu bileşik hem en iyi AChE inhibisyonu (IC50= 0.09 µМ) hem de en etkili Aβ fibril inhibisyonu (fibril oluşumunun inhibisyonu IC50= 1.6 µМ, fibril yıkımı IC50= 2.2 µМ) göstermiştir. BuChE enzimine karşı en iyi inhibitör etki gösteren bileşikler ise B6 (IC50= 0.63 µМ)ve C6 kod’lu (IC50= 0.64 µМ) türevler olmuştur. Ayrıca önemli fizikokimyasal parametrelerden biri olan Log P değeri final bileşikleri için MOE 2011.10 (Molecular Operating Environment) programı ile hesaplanmış ve aktiviteyle olan ilişkisi değerlendirilmiştir. Tez kapsamında elde edilen final bileşikler literatürde kayıtlı olmayıp ilk kez bu çalışmada rapor edilmektedir

Bazı 1,4-dihidropiridin türevi bileşiklerin sentez ve biyoaktivite çalışmaları

Bu çalışmada, asetilkolinesterez enzimini inhibe ederek Alzheimer hastalığında etkili olabileceği düşünülen yeni bir grup katerner piridinyum türevi bileşiğin ve onların kan-beyin engelini geçebilen 1,4-dihidropiridin formunun sentezi ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Bileşiklerin sentezi üç basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk basamakta 4- kloropiridin ile hidrazinyum hidroksit tepkimeye sokularak 4-hidrazinilpiridin elde edilmiş ve 4-hidrazinilpiridin yapısı 2- konumunda değişik sübstitüentler taşıyan çeşitli aldehitlerle kondansasyon tepkimesine sokulmuşlardır. Sonra sırasıyla 2,6- diklorobenzil klorür ve 3-fenilpropil bromür ile tepkimeye sokularak katerner piridinyum yapılarına dönüştürülmüşlerdir. Ayrıca hedef bileşiklerin kan-beyin engelini geçebilen 1,4-dihidropiridin yapılarına dönüştürülme işlemi için sodyum hidroksit çözeltisi ile çalkanmışlardır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler (UV, IR, 1H NMR, ve Kütle) ile aydınlatılmıştır. Sentezleri gerçekleştirilen bileşiklerden K2 ve K3 kodlu bileşiklerin asetilkolinesteraz enzim aktiviteleri araştırılmıştır. Tez kapsamında sentezleri gerçekleştirilen katerner piridinyum ve 1,4- dihidropiridin türevi bileşikler literatürde kayıtlı olmayan bileşiklerdir. İlk kez bu çalışma ile rapor edilmektedirler