Advances in the development of hybrid anticancer drugs

Introduction: Hybrid anticancer drugs are of great therapeutic interests as they can potentially overcome most of the pharmacokinetic drawbacks encountered when using conventional anticancer drugs. In fact, the future of hybrid anticancer drugs is very bright for the discovery of highly potent and selective molecules that triggers two or more cytocidal pharmacological mechanisms of action acting in synergy to inhibit cancer tumor growth. Areas covered: This review represents the most advanced and recent data in the field of hybrid anticancer agents covering mainly the past 5 years of research. It also accounts for other significant reviews already published on the topic of anticancer hybrids. The review showcases the research that is at the leading edge of hybrid anticancer drug discovery. The main areas covered by the present review are: DNA alkylating agent hybrids (e.g., platinum(II), nitrogen mustard, etc.), vitamin-D receptor, agonist–histone deacetylase inhibitors, combi-molecule therapies and other types of hybrid anticancer agents. Expert opinion: The current development in the field describes strategies that have never been used before for the design of hybrid anticancer drugs. The information currently available and described in this section allows us to identify the main parameters required to design such molecules. It also provides a clear view of the future directions that must be explored for the successful development and discovery of useful hybrid anticancer drugs

Bayer Process Heat Exchangers Cleaning Efficiency: Optimizing the Acid Dissolution of Sodalite Scale

Aluminum metal is produced by the electrolytic reduction of aluminum oxide (Al2O3), mainly extracted from bauxite ore digested in a hot caustic soda solution. This solution is supersaturated with respect to sodium aluminate and silicate, which react together to form sodalite (3[Na2O·Al2O3·2SiO2 ·2H2O] ·Na2CO3) at high temperatures. Heat exchanger tubes are scaled with this compound, which seriously reduces heat transfer coefficient, thus increasing energy costs. Heat exchanger tubes are cleaned periodically with a sulfuric acid solution that contains a corrosion inhibitor. An investigation was undertaken in order to study the parameters affecting sodalite scale dissolution by sulfuric acid: temperature, solution concentration, flow rate, etc. A custom-made set-up was used, simulating a heater cleaning operation, using scaled tube sections as test specimens. It was found that by increasing the temperature, the flow rate and the acid concentration, the scale dissolution rate increases. However, it was also determined that the presence of a corrosion inhibitor reduces the efficiency of the cleaning operation at high temperatures. This result was further investigated by adding organic compounds to the sulfuric acid solution

Open Pit Mining & The Cost of Water Potential Opportunities Towards Sustainable Mining

Mining operations require vast quantities of water to run ore processing facilities and thus have a responsibility to manage this critical resource. Operations are often located in areas of limited water supply, which may create a competitive climate for water consumption. Make-up water for mineral processing can represent a significant portion of production cost for mining companies. While necessary for mining, water in open pits is problematic for extraction activities and leads to increased operational and maintenance costs. This paper analyses the operational and financial impacts of water at three copper mines. Potential options to improve reclaim and pit dewatering volumes are evaluated with the objective to reduce operational costs and water losses. The evaluation of these options integrates Teck’s sustainability strategy and considers water regulations currently changing in Canada and Chile. This paper concludes with the advantages of maximizing open pit dewatering to reduce make-up water requirements, and thus reduce mining production costs

De la finitude humaine à sa représentation artistique : modélisation de pratique

Le thème général de la thèse, dont le titre est l'abrégé, s'intitule comme suit: De la finitude humaine à sa représentation artistique, l'inspiration historique: une démarche de recherche-création. Modélisation de pratique. Au départ de cette aventure, une question fondamentale: la mort! Pourquoi la mort? Pourquoi la mort au coeur même de la vie? Cette question fait partie d'un questionnement personnel plus général: "Qui sommes-nous? D'où venons-nous? Et où allons-nous?" Au cours des études à la maîtrise en arts visuels, un corpus de six oeuvres traitant de la mort, alors définie comme la dimension centrale de la finitude humaine, avait déjà été réalisé. D'où l'origine d'une des composantes-clé du thème général de la thèse. La question à laquelle nous cherchons réponse est la suivante: comment notre démarche empirique de création artistique intuitive peut-elle être théorisée? Le chemin emprunté pour trouver réponse à cette question comporte six étapes qui correspondent aux six parties de la thèse. La première partie, chapitres 1 à 4, définit l'objet spécifique de la recherche: notre pratique artistique. Elle en précise la problématique et l'objectif principal: comment la théoriser. À cette fin, elle identifie cinq objectifs particuliers à réaliser et dresse le cadre méthodologique du parcours nécessaire pour y parvenir. Les cinq autres parties de la thèse traitent, chacune, de l'un de ces objectifs particuliers. La deuxième partie, chapitres 5 à 14, cherche à mieux comprendre notre pratique artistique par l'élaboration d'un récit de pratique autobiographique et à la situer dans le contexte de l'art contemporain. La troisième partie, chapitres 15 à 18, consiste à circonscrire notre pratique comme totalité articulée et à la définir comme un système spécifique par le moyen d'une analyse systémique. Dans cette partie, des précisions sont apportées sur chacun des trois grands axes du thème central de notre pratique artistique, à savoir: finitude humaine, histoire et mythologie et création artistique proprement dite. La quatrième partie, chapitre 19, élabore, sur cette base, la construction théorique du modèle formel inspiré de notre pratique et de son analyse. La cinquième partie, chapitres 20 à 22, traite de la validation du modèle, d'une part, en l'appliquant à l'analyse des pièces déjà produites et, d'autre part, en le mettant à contribution comme cadre de référence pour la création de trois nouvelles oeuvres. La sixième et dernière partie, chapitre 23, consiste en une réflexion portant sur les perspectives possibles pour une utilité sociale éventuelle du modèle. Le rapport de thèse comprend également une conclusion, des appendices, un glossaire et une bibliographie. Cette démarche de thèse s'inscrit dans la catégorie de la recherche qualitative. Elle est principalement de nature exploratoire et descriptive et l'analyse est du type compréhensif. Elle intègre également la double dimension de la recherche empirique et de la recherche théorique.\ud L'ensemble des résultats démontre que les cinq objectifs spécifiques définis en lien avec l'objectif principal ont été réalisés. L'analyse systémique, produite à partir du récit de pratique autobiographique, a conduit à l'élaboration théorique du modèle de notre pratique, un modèle formel du type schématique. Le concept de modèle étant défini comme la représentation simplifiée d'un système réel. La validation du modèle, pour sa part, a démontré son efficacité pour rendre compte de façon analytique des oeuvres déjà produites, de même que son utilité, comme cadre de référence, pour la création d'oeuvres nouvelles. En outre, nous avons également été en mesure d'en expérimenter la pertinence comme outil de référence pour l'établissement d'une meilleure communication avec le public, au moyen d'une présentation pédagogiquement appropriée de nos pièces, lors de la tenue d'une exposition de l'ensemble du corpus de nos oeuvres en avril 2007. Et l'expérience s'est avérée concluante. À l'occasion de cette exposition, un DVD a été produit et placé à la fin du rapport. Cette recherche exploratoire reste modeste, car elle porte sur l'étude d'un seul cas et elle n'est pas parvenue à établir les fondements d'une théorie générale de la recherche création, même si elle en révèle certaines indications pour la suite de la recherche. Mais là n'était pas son propos, ni son objectif. Par ailleurs, les résultats de cette recherche ajoutent quelques éléments utiles au développement de la connaissance, du moins de la connaissance de notre propre pratique de recherche-création comme artiste-sculpteur. Une version plus générale du modèle a été proposée, qui pourrait être mise à contribution par tout autre artiste, en art figuratif autant qu'en art non figuratif, désireux de travailler dans une perspective de recherche-création\ud en fonction de thématiques déterminées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mort, Finitude, Histoire, Mythologie, Recherche-création, Art, Sculpture

Optimisation des investissements sur les ponts par la méthode coûts-avantages : valorisation des revenus et du modèle de détérioration

Cette étude a pour but de contribuer à l’avancement des connaissances dans le domaine des systèmes de gestion de ponts (Bridge Management System (BMS)) par le développement d’un outil décisionnel pour optimiser les réparations sur les ponts. Cet outil décisionnel se base sur la valeur actualisée nette pour considérer le moment optimal de réparation. Il met ainsi à l’avant-plan la création de richesse permise par un réseau routier efficace. De plus, il permet d’étudier l’incertitude sur plusieurs variables, soit les valeurs financières d’inflation et d’actualisation, ainsi que l’évolution du débit routier. La flexibilité de l’outil décisionnel permet de vérifier l’impact de plusieurs variables. Ainsi, le modèle de détérioration présentement utilisée par le ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports du Québec est comparé à deux autres modèles, soit un modèle markovien basé sur la théorie des chaînes de Markov et un modèle stochastique développé dans le cadre de cette étude. Le projet innove en considérant les revenus générés par un pont et l’incertitude sur les variables futures de détérioration d’éléments de ponts, d’inflation et d’actualisation, ainsi que celles relatives à l’évolution du débit routier. Considérant la récente implantation du système de gestion du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports, cette étude se base sur plusieurs hypothèses. Pour cette étude, la durée de vie maximale du pont est établie à 100 ans, la dégradation et la réparation d’un ouvrage est analysée aux 5 ans et une seule réparation majeure peut être effectuée sur la durée de vie. De plus, cette réparation permet de remettre le pont dans son état initial (neuf) et la détérioration de quelques éléments principaux (la dalle en béton armé et les poutres d’acier) du pont représente la détérioration globale de la structure. En se basant sur les données du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports et à l’aide d’une analyse probabiliste de 20 000 simulations, l’étude met en évidence l’importance de considérer la variabilité sur la détérioration d’un élément/pont, sur le taux d’intérêt et dans une moindre mesure, l’inflation. Ainsi, lorsque seul l’état de la dalle représente l’état global du pont et en utilisant l’approche déterministe, une réparation entre 25 et 30 ans est appropriée. Un taux d’intérêt plutôt faible peut même repousser ce choix à 35 ans. Le choix de date optimale de réparation est très étalé avec l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien du pont en bon état. Finalement, l’approche stochastique favorise une réparation entre 20 et 35 ans selon la rapidité de la détérioration. Ce choix peut encore une fois changer légèrement avec l’ajout de taux d’intérêt et d’inflation variables. Lorsque seul l’état de la dalle et des poutres est considéré représenter l’état de l’ensemble du pont, l’approche déterministe propose une réparation à 25 ans pour le dalle en béton armé et une réparation à 30 ans pour les poutres en acier. Les paramètres financiers stochastiques peuvent affecter ce choix rendant possible une réparation optimale de 25 à 35 ans pour les deux types d’éléments. Les moments optimaux de réparation sont très étalés pour l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien des éléments en bon état. Finalement, l’approche stochastique propose une réparation entre 20 et 35 ans pour le dalle en béton armé et entre 15 et 40 ans pour les poutres en acier. Ces moments de réparations sont aussi affectés légèrement par l’ajout d’un taux d’intérêt et d’inflation variables. Une analyse de sensibilité permet de considérer l’impact de plusieurs paramètres du modèle considéré, soit la matrice de transition, la pénalité d’état, la variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique et l’ajout d’un avantage de réparation simultanée à deux éléments. Une modification de la matrice de transition a surtout un impact sur la volatilité des résultats, alors qu’une modification sur la pénalité d’état crée une translation sur la distribution du moment optimal de réparation pour une détérioration de type markovienne et stochastique. La variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique a directement un impact sur la volatilité du moment optimal de réparation. Plus le pourcentage de variation de la matrice est faible, plus les moments optimaux de réparation seront concentrés (plage moins étendue). Finalement, s’il est considéré que la réparation simultanée de deux éléments coûte moins cher que lorsque ces deux éléments sont réparés à des dates différentes (avantage de réparation simultanée de deux éléments plutôt que deux réparations distinctes), il y alors un impact sur le moment optimal de réparation. Cet effet est principalement perceptible lorsque les dates de réparation optimales sont séparées de moins de 10 ans. Pour une détérioration déterministe, il suffit que la réparation simultanée coûte de 3,72% de moins que deux réparations distinctes pour favoriser de réparer les deux éléments simultanément à 30 ans, la dalle étant réparée à 25 ans sans avantage (réduction des coût) de réparation simultanée. Cependant, un avantage de réparation simultanée a peu d’impact sur le moment optimal de réparation lorsque la détérioration se base sur un modèle markovien en raison de la grande répartition des moments optimaux de réparation. Enfin, l’avantage de réparation simultanée a un impact considérable pour une détérioration stochastique, la majorité des réparations se produisant entre 15 et 40 ans.This study extends the existing literature on Bridge Management Systems (BMS) by developing a decision-making program to optimize bridge rehabilitations. This decision-making tool analyses the net present value to consider the optimal moment to repair a bridge. It highlights wealth creation by the maintenance of an efficient road network. Moreover, it allows the study of uncertainty on several parameters, such as financial values of inflation and interest rates as well as the evolution of traffic flow. The ability of the decision-making tool to verify the impact of several variables and the deterioration model currently used by the ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports is compared to two other models; a Markovian model and a stochastic model developed under this study. This project breaks new ground by considering the revenue generated by the bridge’s efficiency. It also considers uncertainty on several parameters, such as financial values of inflation and interest rate, and the evolution of traffic flow. Considering the recent establishment of the management system used by the ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports, this study is based on several assumptions. The life span of the bridge is limited to 100 years, degradation and repairs can only be done every 5 years, a single repair can be made over the bridge lifespan and the bridge condition is represented by only a few bridge components (elements). The study highlights the importance of considering variability on the deterioration of an element/bridge, interest rates and, to a lesser extent, inflation based on the ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports data and using a probabilistic analysis of 20,000 simulations. Thus, when the bridge is only represented by its reinforced concrete deck and using the deterministic deterioration approach, a repair between 25 and 30 years is appropriate. A rather low interest rate can even push this choice to 35 years. This choice is very broad with the Markovian approach considering the high probabilities of keeping the bridge in good condition. Finally, the stochastic approach favors repair between 20 and 35 years depending on the speed of deterioration. This choice may again change slightly with the addition of both a variable interest rate and a variable inflation rate. When a reinforced concrete deck and steel beams are considered to represent the entire bridge, the deterministic approach suggests a 25-year repair for the reinforced concrete deck and a 30-year repair for the steel beams. Stochastic financial parameters can affect this choice, making an optimal repair of 25 to 35 years possible for both elements. The optimal moments of repair are very spread out for the Markovian approach considering the high probabilities of maintaining the elements in good condition. Finally, the stochastic approach proposes a repair between 20 and 35 years for the reinforced concrete deck and between 15 and 40 years for the steel beams. These repairs are slightly affected by the addition of a variable interest rate and inflation rate as well. An in-depth analysis shows the impact that several parameters have on the model considered. These parameters include: the transition matrix, the state penalty, the variability of the matrix for stochastic deterioration, and the addition of a simultaneous repair advantage. A change in the transition matrix mainly has an impact on the volatility of the results, whereas a modification on the state penalty shifts the optimal repair time distribution for Markovian and stochastic deteriorations. The variability of the matrix for stochastic deterioration directly affects the volatility of the optimal repair time. For example, the lower the percentage of variation of the matrix, the more the optimal repair moments will be concentrated (or fixed). Finally, the implementation of a simultaneous repair benefit mainly has an impact when the optimal repair time is within 10 years of a simultaneous repair. For a deterministic deterioration, a reduction in costs of 3.72% is sufficient to reconcile repair dates to 30 years, the bridge being repair at 25 years without this benefit. However, this advantage has little impact on Markovian deterioration due to the wide distribution of optimal repair times but a considerable impact on stochastic deterioration, with the majority of repairs occurring within a range of 15 to 40 years.Cette étude a pour but de contribuer à l’avancement des connaissances dans le domaine des systèmes de gestion de ponts (Bridge Management System (BMS)) par le développement d’un outil décisionnel pour optimiser les réparations sur les ponts. Cet outil décisionnel se base sur la valeur actualisée nette pour considérer le moment optimal de réparation. Il met ainsi à l’avant-plan la création de richesse permise par un réseau routier efficace. De plus, il permet d’étudier l’incertitude sur plusieurs variables, soit les valeurs financières d’inflation et d’actualisation, ainsi que l’évolution du débit routier. La flexibilité de l’outil décisionnel permet de vérifier l’impact de plusieurs variables. Ainsi, le modèle de détérioration présentement utilisée par le ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports du Québec est comparé à deux autres modèles, soit un modèle markovien basé sur la théorie des chaînes de Markov et un modèle stochastique développé dans le cadre de cette étude. Le projet innove en considérant les revenus générés par un pont et l’incertitude sur les variables futures de détérioration d’éléments de ponts, d’inflation et d’actualisation, ainsi que celles relatives à l’évolution du débit routier. Considérant la récente implantation du système de gestion du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports, cette étude se base sur plusieurs hypothèses. Pour cette étude, la durée de vie maximale du pont est établie à 100 ans, la dégradation et la réparation d’un ouvrage est analysée aux 5 ans et une seule réparation majeure peut être effectuée sur la durée de vie. De plus, cette réparation permet de remettre le pont dans son état initial (neuf) et la détérioration de quelques éléments principaux (la dalle en béton armé et les poutres d’acier) du pont représente la détérioration globale de la structure. En se basant sur les données du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports et à l’aide d’une analyse probabiliste de 20 000 simulations, l’étude met en évidence l’importance de considérer la variabilité sur la détérioration d’un élément/pont, sur le taux d’intérêt et dans une moindre mesure, l’inflation. Ainsi, lorsque seul l’état de la dalle représente l’état global du pont et en utilisant l’approche déterministe, une réparation entre 25 et 30 ans est appropriée. Un taux d’intérêt plutôt faible peut même repousser ce choix à 35 ans. Le choix de date optimale de réparation est très étalé avec l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien du pont en bon état. Finalement, l’approche stochastique favorise une réparation entre 20 et 35 ans selon la rapidité de la détérioration. Ce choix peut encore une fois changer légèrement avec l’ajout de taux d’intérêt et d’inflation variables. Lorsque seul l’état de la dalle et des poutres est considéré représenter l’état de l’ensemble du pont, l’approche déterministe propose une réparation à 25 ans pour le dalle en béton armé et une réparation à 30 ans pour les poutres en acier. Les paramètres financiers stochastiques peuvent affecter ce choix rendant possible une réparation optimale de 25 à 35 ans pour les deux types d’éléments. Les moments optimaux de réparation sont très étalés pour l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien des éléments en bon état. Finalement, l’approche stochastique propose une réparation entre 20 et 35 ans pour le dalle en béton armé et entre 15 et 40 ans pour les poutres en acier. Ces moments de réparations sont aussi affectés légèrement par l’ajout d’un taux d’intérêt et d’inflation variables. Une analyse de sensibilité permet de considérer l’impact de plusieurs paramètres du modèle considéré, soit la matrice de transition, la pénalité d’état, la variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique et l’ajout d’un avantage de réparation simultanée à deux éléments. Une modification de la matrice de transition a surtout un impact sur la volatilité des résultats, alors qu’une modification sur la pénalité d’état crée une translation sur la distribution du moment optimal de réparation pour une détérioration de type markovienne et stochastique. La variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique a directement un impact sur la volatilité du moment optimal de réparation. Plus le pourcentage de variation de la matrice est faible, plus les moments optimaux de réparation seront concentrés (plage moins étendue). Finalement, s’il est considéré que la réparation simultanée de deux éléments coûte moins cher que lorsque ces deux éléments sont réparés à des dates différentes (avantage de réparation simultanée de deux éléments plutôt que deux réparations distinctes), il y alors un impact sur le moment optimal de réparation. Cet effet est principalement perceptible lorsque les dates de réparation optimales sont séparées de moins de 10 ans. Pour une détérioration déterministe, il suffit que la réparation simultanée coûte de 3,72% de moins que deux réparations distinctes pour favoriser de réparer les deux éléments simultanément à 30 ans, la dalle étant réparée à 25 ans sans avantage (réduction des coût) de réparation simultanée. Cependant, un avantage de réparation simultanée a peu d’impact sur le moment optimal de réparation lorsque la détérioration se base sur un modèle markovien en raison de la grande répartition des moments optimaux de réparation. Enfin, l’avantage de réparation simultanée a un impact considérable pour une détérioration stochastique, la majorité des réparations se produisant entre 15 et 40 ans.Cette étude a pour but de contribuer à l’avancement des connaissances dans le domaine des systèmes de gestion de ponts (Bridge Management System (BMS)) par le développement d’un outil décisionnel pour optimiser les réparations sur les ponts. Cet outil décisionnel se base sur la valeur actualisée nette pour considérer le moment optimal de réparation. Il met ainsi à l’avant-plan la création de richesse permise par un réseau routier efficace. De plus, il permet d’étudier l’incertitude sur plusieurs variables, soit les valeurs financières d’inflation et d’actualisation, ainsi que l’évolution du débit routier. La flexibilité de l’outil décisionnel permet de vérifier l’impact de plusieurs variables. Ainsi, le modèle de détérioration présentement utilisée par le ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports du Québec est comparé à deux autres modèles, soit un modèle markovien basé sur la théorie des chaînes de Markov et un modèle stochastique développé dans le cadre de cette étude. Le projet innove en considérant les revenus générés par un pont et l’incertitude sur les variables futures de détérioration d’éléments de ponts, d’inflation et d’actualisation, ainsi que celles relatives à l’évolution du débit routier. Considérant la récente implantation du système de gestion du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports, cette étude se base sur plusieurs hypothèses. Pour cette étude, la durée de vie maximale du pont est établie à 100 ans, la dégradation et la réparation d’un ouvrage est analysée aux 5 ans et une seule réparation majeure peut être effectuée sur la durée de vie. De plus, cette réparation permet de remettre le pont dans son état initial (neuf) et la détérioration de quelques éléments principaux (la dalle en béton armé et les poutres d’acier) du pont représente la détérioration globale de la structure. En se basant sur les données du ministère des Transports, de la Mobilité durable et de l'Électrification des transports et à l’aide d’une analyse probabiliste de 20 000 simulations, l’étude met en évidence l’importance de considérer la variabilité sur la détérioration d’un élément/pont, sur le taux d’intérêt et dans une moindre mesure, l’inflation. Ainsi, lorsque seul l’état de la dalle représente l’état global du pont et en utilisant l’approche déterministe, une réparation entre 25 et 30 ans est appropriée. Un taux d’intérêt plutôt faible peut même repousser ce choix à 35 ans. Le choix de date optimale de réparation est très étalé avec l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien du pont en bon état. Finalement, l’approche stochastique favorise une réparation entre 20 et 35 ans selon la rapidité de la détérioration. Ce choix peut encore une fois changer légèrement avec l’ajout de taux d’intérêt et d’inflation variables. Lorsque seul l’état de la dalle et des poutres est considéré représenter l’état de l’ensemble du pont, l’approche déterministe propose une réparation à 25 ans pour le dalle en béton armé et une réparation à 30 ans pour les poutres en acier. Les paramètres financiers stochastiques peuvent affecter ce choix rendant possible une réparation optimale de 25 à 35 ans pour les deux types d’éléments. Les moments optimaux de réparation sont très étalés pour l’approche markovienne considérant les probabilités élevées de maintien des éléments en bon état. Finalement, l’approche stochastique propose une réparation entre 20 et 35 ans pour le dalle en béton armé et entre 15 et 40 ans pour les poutres en acier. Ces moments de réparations sont aussi affectés légèrement par l’ajout d’un taux d’intérêt et d’inflation variables. Une analyse de sensibilité permet de considérer l’impact de plusieurs paramètres du modèle considéré, soit la matrice de transition, la pénalité d’état, la variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique et l’ajout d’un avantage de réparation simultanée à deux éléments. Une modification de la matrice de transition a surtout un impact sur la volatilité des résultats, alors qu’une modification sur la pénalité d’état crée une translation sur la distribution du moment optimal de réparation pour une détérioration de type markovienne et stochastique. La variabilité de la matrice pour une détérioration stochastique a directement un impact sur la volatilité du moment optimal de réparation. Plus le pourcentage de variation de la matrice est faible, plus les moments optimaux de réparation seront concentrés (plage moins étendue). Finalement, s’il est considéré que la réparation simultanée de deux éléments coûte moins cher que lorsque ces deux éléments sont réparés à des dates différentes (avantage de réparation simultanée de deux éléments plutôt que deux réparations distinctes), il y alors un impact sur le moment optimal de réparation. Cet effet est principalement perceptible lorsque les dates de réparation optimales sont séparées de moins de 10 ans. Pour une détérioration déterministe, il suffit que la réparation simultanée coûte de 3,72% de moins que deux réparations distinctes pour favoriser de réparer les deux éléments simultanément à 30 ans, la dalle étant réparée à 25 ans sans avantage (réduction des coût) de réparation simultanée. Cependant, un avantage de réparation simultanée a peu d’impact sur le moment optimal de réparation lorsque la détérioration se base sur un modèle markovien en raison de la grande répartition des moments optimaux de réparation. Enfin, l’avantage de réparation simultanée a un impact considérable pour une détérioration stochastique, la majorité des réparations se produisant entre 15 et 40 ans

N-Phenyl ureidobenzenesulfonates, a novel class of promising human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

N-phenyl ureidobenzenesulfonates (PUB-SOs) is a new class of promising anticancer agents inducing replication stresses and cell cycle arrest in S-phase. However, the pharmacological target of PUB-SOs was still unidentified. Consequently, the objective of the present study was to identify and confirm the pharmacological target of the prototypical PUB-SO named 2-ethylphenyl 4-(3-ethylureido)benzenesulfonate (SFOM-0046) leading to the cell cycle arrest in S-phase. The antiproliferative and the cytotoxic activities of SFOM-0046 were characterized using the NCI-60 screening program and its fingerprint was analyzed by COMPARE algorithm. Then, human dihydroorotate dehydrogenase (hDHODH) colorimetric assay, uridine rescuing cell proliferation and molecular docking in the brequinar-binding site were performed. As a result, SFOM-0046 exhibited a mean antiproliferative activity of 3.5 μM in the NCI-60 screening program and evidenced that leukemia and colon cancer cell panels were more sensitive to SFOM-0046. COMPARE algorithm showed that the SFOM-0046 cytotoxic profile is equivalent to the ones of brequinar and dichloroallyl lawsone, two inhibitors of hDHODH. SFOM-0046 inhibited the hDHODH in the low nanomolar range (IC50 = 72 nM) and uridine rescued the cell proliferation of HT-29, HT-1080, M21 and MCF-7 cancer cell lines in the presence of SFOM-0046. Finally, molecular docking showed a binding pose of SFOM-0046 interacting with Met43 and Phe62 present in the brequinar-binding site. In conclusion, PUB-SOs and notably SFOM-0046 are new small molecules hDHODH inhibitors triggering replication stresses and S-phase arrest

Preparation, characterisation and biological evaluation of new N-phenyl amidobenzenesulfonates and N-phenyl ureidobenzenesulfonates inducing DNA double-strand breaks. Part 3. Modulation of ring A

N-Phenyl ureidobenzenesulfonates (PUB-SOs) are a new class of anticancer agents blocking the cell cycle progression in S-phase, inducing replicative stress and DNA double-strand breaks (DSBs). In this study, we evaluate the effect of modifying the nature and the position of different substituents on ring A of PUB-SOs on the antiproliferative activity, pharmacological activity as well as on calculated physicochemical, pharmacokinetics and drug-likeness properties. Modification of the urea group by an amide group led to new PUB-SO analogs designated as N-phenyl amidobenzenesulfonates (PAB-SOs). The 2-chloroethyl moiety on ring A was also substituted by different alkyl, cycloalkyl and chloroalkyl groups. The new PAB-SOs and PUB-SOs blocking the cell cycle progression in S-phase exhibit antiproliferative activity in the submicromolar to low micromolar range (0.14–27 μM) on four human cancer cell lines, namely HT-1080, HT-29, M21 and MCF7. Moreover, selected PUB-SO and PAB-SO derivatives induced the phosphorylation of H2AX in M21 cells and do not exhibit or only slightly alkylating activity as confirmed by the 4-(4-nitrobenzyl)pyridine (NBP) assay. Finally, our results show that structure modifications weakly affect the calculated physicochemical, pharmacokinetics and drug-likeness properties of PAB-SOs and PUB-SOs. Therefore, PAB-SOs and PUB-SOs are promising anticancer agents inducing replicative stress and DNA damage via a mechanism of action unrelated to DNA alkylation

Novel cytocidal substituted phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates and benzenesulfonamides with affinity to the colchicine-binding site : is the phenyl 2-imidazolidinone moiety a new haptophore for the design of new antimitotics?

Phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PIB-SOs) and phenyl 4-(2-oxoimidazolidin- 1-yl)benzenesulfonamides (PIB-SAs) are new, potent combretastatin A-4 (CA-4) analogs designed on the basis of their common phenyl 2-imidazolidone moiety. This phenyl 2-imidazolidone group is a bioisosteric equivalent of the trimethoxyphenyl group also found in colchicine, podophyllotoxin and several other ligands of the colchicine-binding site (C-BS). In this study, we investigate the interactions involved in the binding of PIB-SO and PIB-SA into the C-BS. We describe three distinct pockets (I, II, and III) as key structural elements involved in the interactions between the C-BS and PIB-SOs as well as PIB-SAs. We show that PIB-SOs and PIB-SAs adopt 4 and 3 distinct binding conformations, respectively, within the C-BS. The binding conformations I and IV are common to most PIB-SOs and PIB-SAs exhibiting high affinity for the C-BS and high cytocidal potency. In addition, binding conformation I is the main conformation adopted by PIB-SOs, PIB-SAs, T138067, ABT-751, colchicine and CA-4. We also observe that the sulfonate and the sulfonamide moieties of PIB-SOs and PIB-SAs are bioisosteric equivalents. Interestingly, we further find that a large portion of the phenyl 2-imidazolidinone moiety in these analogs does not bind to pocket I unlike the trimethoxyphenyl moiety found in several antimicrotubule agents such as colchicine, CA-4 and podophyllotoxin, suggesting that the phenyl 2-imidazolidinone group may represent a new haptophoric moiety useful for the design of new C-BS inhibitors mimicking the tropolone and the methoxylated phenolic moieties of colchicine and CA-4, respectively

Effectiveness of adjuvant carboplatin-based chemotherapy compared to cisplatin in non-small cell lung cancer

Background: Cisplatin and vinorelbine given intravenously is a well-established adjuvant chemotherapy regimen after surgery for early non-small cell lung cancer. However, few validated alternatives exist when cisplatin is not indicated or tolerated. Carboplatin is frequently used in this setting. We evaluated the 5-year overall survival, progression-free survival and toxicity in patients treated for stage IB to IIIB resected non-small cell lung cancer receiving adjuvant carboplatin-based chemotherapy compared to cisplatin in association with vinorelbine. Methods: Single-center retrospective study of patients having received adjuvant chemotherapy between January 2004 and December 2013 at the oncology clinic at Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (Canada). Three sub-groups, cisplatin/vinorelbine, carboplatin/vinorelbine and the substitution of cisplatin/vinorelbine for carboplatin/vinorelbine (cisplatin/vinorelbine/carboplatin/vinorelbine), were studied during treatment. Results: One hundred twenty-seven patients were included in this study. The median PFS was not significantly different, with 50.4 months for cisplatin/vinorelbine, 57.3 months for cisplatin/vinorelbine/carboplatin/vinorelbine and not yet achieved for the carboplatin/vinorelbine group (p = 0.80). Overall survival also did not differ significantly between the three groups. The 5-year overall survival rates were 66% in cisplatin/vinorelbine group, 55% in carboplatin/vinorelbine group and 70% in cisplatin/vinorelbine/carboplatin/vinorelbine group (p = 0, 95). No differences were noted between groups concerning high-grade hematologic toxicity. Conclusions: Although the effectiveness and hematologic toxicity are comparable between cisplat in and carboplatin in the adjuvant treatment of resected non-small cell lung cancer, the results obtained corroborate the practice used at our oncology clinic. Nevertheless, more prospective studies would be needed to confirm these results