Resting-state functional MRI in behavioral variant of frontotemporal dementia

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia with an estimated worldwide prevalence of 10 to 30 cases per 100000 individuals in the age group of 46 to 65 years. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most common FTLD subtype. It is characterized by a progressive deterioration of behavior and personality as well as executive dysfunction. In Finland, almost 50 % of familial FTLD cases are attributable to the C9ORF72 mutation. bvFTD is associated with a characteristic pattern of brain atrophy detectable in structural MRI. However, these changes are typically not visible in the early stages of the disease. Resting-state functional MRI (RS-fMRI) is being increasingly used to evaluate changes in functional connectivity within neuronal networks in the brain but only a few RS-fMRI investigations of bvFTD patients have been published with inconsistent results. The object of this thesis was to investigate functional connectivity changes detected in the salience (SLN) and default mode networks (DMN) in bvFTD. Another aim was to clarify the role of other cognitive resting-state networks in this disease. A cohort of 26 bvFTD patients was studied, with 8 of these patients carrying the C9ORF72 expansion. Connectivity changes were detected in multiple clinically relevant cognitive networks. Decreased functional connectivity was observed in the SLN, which is associated with guiding of behavior. Increased activity was present in the DMN and the dorsal attention network (DAN). In C9ORF72 associated bvFTD, there was an abnormal linkage detected between the DMN and the thalamus. Currently, fMRI is generally used as a research tool and in a group setting. Different study methods have been used in the literature and also in the studies of this thesis, the analysis procedures differed to some extent. The variety of analysis methods may explain the heterogeneity in fMRI findings in bvFTD patients. There is a need for standardization of the fMRI methodology, larger study groups and also in the future the methodology should be improved so that single patient analysis would provide results to allow a confident diagnosis of this disease.Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeuma (Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on toiseksi yleisin etenevä dementiaan johtava sairaus, joka ilmaantuu usein jo työikäisenä. Otsalohkodementia on otsa-ohimolohkorappeuman yleisin alamuoto, jonka oireisto painottuu persoonan ja käyttäytymisen muutoksiin sekä toiminnan ohjauksen ongelmiin. Suomessa C9ORF72-toistojaksomutaatio selittää lähes 50 % perinnöllisistä otsa-ohimolohkorappeumista. Aivojen rakenteellisella magneettikuvauksella (MK) voidaan havaita rakenteellisia muutoksia, jotka ilmaantuvat kuitenkin vasta taudin edettyä vaikeampaan vaiheeseen. Aivojen lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (TMK) mahdollistaa aivojen hermoverkkojen toiminnan eli konnektiviteetin kartoituksen. Aiemmin TMK:a on tutkittu esim. Alzheimerin taudissa. Otsalohkodementiassa TMK:sta on julkaistu ainoastaan yksittäisiä tutkimuksia ja tulokset ovat olleet osin ristiriitaisia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää valve-lepotilan hermoverkossa ja olennaisen tunnistavassa hermoverkossa tapahtuvia muutoksia otsalohkodementiaa sairastavilla potilailla. Toisena tavoitteena on ollut tutkia muissa kognitiivisissa hermoverkoissa tapahtuvia muutoksia. Otsalohkodementiaa sairastaville potilaille (n= 26) sekä ikä- ja sukupuolivakioiduille kontrolleille on tehty kliininen tutkimus ja rakenteellinen sekä toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Kahdeksalla potilaalla todettiin C9ORF72-toistojaksomutaatio. Useiden kognitiivisten hermoverkkojen toiminnassa havaittiin muutoksia, jotka korreloivat potilaiden kliinisiin oireisiin. Alentunutta konnektiviteettia todettiin olennaisen tunnistavassa hermoverkossa, joka osallistuu käyttäytymisen säätelyyn. Lisääntynyttä konnektiviteettia esiintyi valve-lepotilan hermoverkossa ja tarkkaavaisuus hermoverkossa. Potilailla, joilla on C9ORF72-mutaatio, havaittiin epänormaali yhteys valve-lepotilan hermoverkon ja talamuksen välillä. TMK:ta käytetään tällä hetkellä lähinnä tutkimustyökaluna. Analyysityökaluissa on ollut vaihtelevuutta eri julkaisuissa ja osin myös tämän väitöskirjan osatöissä. Julkaistut TMK-löydökset otsalohkodementiassa ovat osin ristiriitaisia ja se saattaa selittyä erilaisilla analyysimenetelmillä. Metodologiaa tulisi standardisoida ja lisäksi tarvitaan suurempia potilasryhmiä ja menetelmien kehittämistä, jotta TMK:n käyttö yksilötason kliinisessä diagnostiikassa olisi jatkossa mahdollista

The effect of gray matter ICA and coefficient of variation mapping of BOLD data on the detection of functional connectivity changes in Alzheimer’s disease and bvFTD

Abstract Resting-state fMRI results in neurodegenerative diseases have been somewhat conflicting. This may be due to complex partial volume effects of CSF in BOLD signal in patients with brain atrophy. To encounter this problem, we used a coefficient of variation (CV) map to highlight artifacts in the data, followed by analysis of gray matter voxels in order to minimize brain volume effects between groups. The effects of these measures were compared to whole brain ICA dual regression results in Alzheimer’s disease (AD) and behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD). 23 AD patients, 21 bvFTD patients and 25 healthy controls were included. The quality of the data was controlled by CV mapping. For detecting functional connectivity (FC) differences whole brain ICA (wbICA) and also segmented gray matter ICA (gmICA) followed by dual regression were conducted, both of which were performed both before and after data quality control. Decreased FC was detected in posterior DMN in the AD group and in the Salience network in the bvFTD group after combining CV quality control with gmICA. Before CV quality control, the decreased connectivity finding was not detectable in gmICA in neither of the groups. Same finding recurred when exclusion was based on randomization. The subjects excluded due to artifacts noticed in the CV maps had significantly lower temporal signal-to-noise ratio than the included subjects. Data quality measure CV is an effective tool in detecting artifacts from resting state analysis. CV reflects temporal dispersion of the BOLD signal stability and may thus be most helpful for spatial ICA, which has a blind spot in spatially correlating widespread artifacts. CV mapping in conjunction with gmICA yields results suiting previous findings both in AD and bvFTD