Современные подходы к разработке специфической терапии особо опасных токсикоинфекций

Category A select agents continue to be major threat to human population both as naturally occurring diseases and as potential weapon of bioterrorists. Anthrax and botulism are probably the most threatening agents as both have virtually uncontrolled natural reservoirs from which they can be isolated and propagated. Available specific antitoxin therapy of both diseases is outdated; its efficiency is questionable as well as safety of reactogenic or human-derived components used in treatment. Highly sensitive toxin detection techniques are still not as widespread as it needed for timely alerting medical services. There is urgent need of pre-exposure prophylaxis and postexposure specific antitoxin therapy for anthrax and botulism. Analysis of modern studies in the field suggests oligoclonal antibodies acting against receptor-binding toxin subunits and nucleic acid aptamers as allosteric inhibitors of metlloproteolytic toxin components as the most promising candidates for development of efficient antitoxin therapyОсобо опасные токсикоинфекции являются значительной угрозой здоровью населения и нерешенной проблемой обеспечения биологической безопасности. Наибольшую опасность представляют собой ботулизм и сибирская язва, которые не только имеют практически не контролируемые природные резервуары, но также могут служить возможным оружием биотеррористов. Специфическая терапия этих заболеваний практически отсутствует, существующие методы имеют ограниченные возможности применения и низкую эффективность, в то время как высокочувствительная ранняя диагностика еще не получила широкого распространения. Необходима срочная разработка средств специфической терапии и экстренной профилактики ботулизма и сибирской язвы. Анализ современных тенденций развития этих направлений показал, что на данный момент, вероятно, наиболее перспективными технологиями для создания антитоксинов являются олигоклональные антитела и аптамеры, аллостерически ингибирующие активность эффекторных компонентов обоих токсинов — цинкзависимых протеаз

Аптамеры для терапии бактериальных инфекций: проблемы и перспективы

Aptamers are short single-stranded oligonucleotides which are selected via targeted chemical evolution in vitro to bind a molecular target of interest. The aptamer selection technology is designated as SELEX (Systematic evolution of ligands by exponential enrichment). SELEX enables isolation of oligonucleotide aptamers binding a wide range of targets of interest with little respect for their nature and molecular weight. A number of applications of aptamer selection were developed ranging from biosensor technologies to antitumor drug discovery. First aptamer-based pharmaceutical (Macugen) was approved by FDA for clinical use in 2004, and since then more than ten aptamer-based drugs undergo various phases of clinical trials. From the medicinal chemist’s point of view, aptamers represent a new class of molecules suitable for the development of new therapeutics. Due to the stability, relative synthesis simplicity, and development of advanced strategies of target specific molecular selection, aptamers attract increased attention of drug discovery community. Difficulties of the development of next-generation antibiotics basing on the conventional basis of combinatorial chemistry and high-throughput screening have also amplified the interest to aptamer-based therapeutic candidates. The present article reviews the investigations focused on the development of antibacterial aptamers and discusses the potential and current limitations of the use of this type of therapeutic molecules.Аптамеры ― короткие одноцепочечные фрагменты нуклеиновых кислот, которые в процессе направленной химической «эволюции в пробирке» на основе технологии SELEX отбирают на специфичность к избранной молекулярной мишени. Возможность получать при помощи SELEX олигонуклеотиды, связывающие широчайший спектр высоко- и низкомолекулярных лигандов, а также простота автоматизированного синтеза привели к созданию широкого спектра приложений аптамеров ― от биосенсоров до противоопухолевых препаратов. С точки зрения медицинской химии, аптамеры являются новым классом молекул, на основе которых могут быть разработаны лекарственные препараты. Поэтому, а также ввиду стабильности, относительной простоты синтеза и создания все более эффективных стратегий селекции мишеньспецифических молекул аптамеры привлекают внимание разработчиков лекарственных средств, в том числе и антибактериальных. Интерес к антибактериальным аптамерам усиливается и в связи с проблемами, возникшими при разработке принципиально новых антибактериальных средств на основе классических химических соединений ― как малых органических молекул, так и синтетических модификаций известных антибиотиков. В настоящем обзоре рассматриваются работы, направленные на создание противоинфекционных аптамеров, и обсуждаются как потенциал, так и существующие на данном этапе ограничения, свойственные этому классу терапевтических молекул

How Much Can You Win When Your Adversary is Handicapped?

We consider infinite games where a gambler plays a coin-tossing game against an adversary. The gambler puts stakes on heads or tails, and the adversary tosses a fair coin, but has to choose his outcome according to a previously given law known to the gambler. In other words, the adversary is not allowed to play all infinite heads-tails-sequences, but only a certain subset F of them. We present an algorithm for the player which, depending on the structure of the set F , guarantees an optimal exponent of increase of the player's capital, independently on which one of the allowed heads-tails-sequences the adversary chooses. Using the known upper bound on the exponent provided by the maximum Kolmogorov complexity of sequences in F we show the optimality of our result