Susceptibility testing of colistin for acinetobacter baumannii: How far are we from the truth?

Acinetobacter baumannii is involved in life-threatening nosocomial infections, mainly in the intensive care units (ICUs), and often colistin may represent the last therapeutic opportunity. The susceptibility to colistin of 51 epidemiologically typed A. baumannii strains isolated in 2017 from clinical samples of patients hospitalized in the ICU of a tertiary care academic hospital was investigated. All isolates were carbapenem-resistant due to the presence of the blaOXA-23 gene in sequence group 1 (international clonal lineage II) and sequence group 4 (related to international clonal lineage II) isolates, and to the blaOXA-24/40 gene in sequence group 2 (international clonal lineage I) isolates. Vitek®2, agar diffusion, and broth microdilution tests showed major discordancy (≥2 dilution factors) in the minimum inhibitory concentration (MIC) values for colistin in 24 out of 51 isolates, resulting in erroneous reporting of qualitative susceptibility data for eight isolates. In growth kinetics experiments in the presence of colistin, five isolates grew with drug concentrations above the susceptibility breakpoint when incubated for >12 h, and three isolates showed the presence of heteroresistant subpopulations. This study highlights that the high frequency of isolation of carbapenem-resistant A. baumannii strains in high-risk infectious wards requires an accurate application of methods for detecting susceptibility to antibiotics, in particular to colistin, so as to ensure a correct therapeutic approach

One special question to start with: can HIF/NFkB be a target in inflammation?

Hypoxia and Inflammation are strictly interconnected with important consequences at clinical and therapeutic level. While cell and tissue damage due to acute hypoxia mostly leads to cell necrosis, in chronic hypoxia, cells that are located closer to vessels are able to survive adapting their phenotype through the expression of a number of genes, including proinflammatory receptors for alarmins. These receptors are activated by alarmins released by necrotic cells and generate signals for master transcription factors such as NFkB, AP1, etc. which control hundreds of genes for innate immunity and damage repair. Clinical consequences of chronic inflammatory reparative response activation include cell and tissue remodeling, damage in the primary site and, the systemic involvement of distant organs and tissues. Thus every time a tissue environment becomes stably hypoxic, inflammation can be activated followed by chronic damage and cell death or repair with vessel proliferation and fibrosis. This pathway can occur in cancer, myocardial infarction and stroke, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, chronic and autoimmune diseases and age-related diseases. Interestingly, proinflammatory gene expression can be observed earlier in hypoxic tissue cells and, in addition, in activated resident or recruited leukocytes. Herewith, the reciprocal relationships between hypoxia and inflammation will be shortly reviewed to underline the possible therapeutic targets to control hypoxia-related inflammation in a number of epidemiologically important human diseases and conditions

Chemotherapy of Skull Base Chordoma Tailored on Responsiveness of Patient-Derived Tumor Cells to Rapamycin1,2

Skull base chordomas are challenging tumors due to their deep surgical location and resistance to conventional radiotherapy. Chemotherapy plays a marginal role in the treatment of chordoma resulting from lack of preclinical models due to the difficulty in establishing tumor cell lines and valuable in vivo models. Here, we established a cell line from a recurrent clival chordoma. Cells were cultured for more than 30 passages and the expression of the chordoma cell marker brachyury was monitored using both immunohistochemistry and Western blot. Sensitivity of chordoma cells to the inhibition of specific signaling pathways was assessed through testing of a commercially available small molecule kinase inhibitor library. In vivo tumorigenicity was evaluated by grafting chordoma cells onto immunocompromised mice and established tumor xenografts were treated with rapamycin. Rapamycin was administered to the donor patient and its efficacy was assessed on follow-up neuroimaging. Chordoma cells main- tained brachyury expression at late passages and generated xenografts closely mimicking the histology and phe- notype of the parental tumor. Rapamycin was identified as an inhibitor of chordoma cell proliferation. Molecular analyses on tumor cells showed activation of the mammalian target of rapamycin signaling pathway and mutation of KRAS gene. Rapamycin was also effective in reducing the growth of chordoma xenografts. On the basis of these results, our patient received rapamycin therapy with about six-fold reduction of the tumor growth rate upon 10-month follow-up neuroimaging. This is the first case of chordoma in whom chemotherapy was tailored on the basis of the sensitivity of patient-derived tumor cells

Terapia dell’artrite reumatoide: farmaci biologici

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmunitaria cronica che colpisce la membrana sinoviale delle articolazioni. Per lo sviluppo di questa patologia sembra fondamentale la presenza di tre componenti e la loro interazione: predisposizione genetica, stimolo antigenico e sistema immunitario. Una volta che il sistema immunitario si è attivato gli anticorpi non riconoscono come parte del proprio corpo la membrana sinoviale inizia così il processo di autoaggressione e quello infiammatorio fino alla distruzione dell’intera struttura articolare e ha esordio la malattia. Non esiste una terapia valida per tutti. Gli obiettivi da perseguire nel trattare un paziente affetto da AR sono quelli di abolire o attenuare l’infiammazione articolare e la sintomatologia da essa prodotta, ma anche rallentare l’evoluzione e la progressione della malattia, preservare o recuperare la funzione articolare, prevenendo o correggendo le deformità che si sono instaurate. I farmaci biologici sono farmaci che hanno come bersaglio le citochine, principali mediatori della AR. I primi ad essere utilizzati sono farmaci anti-TNF (citochina presente in grandi quantità nella sinovia affetta da artrite reumatoide). Le infezioni dovute alla depressione della risposta del sistema immunitario, cui è legata anche l’efficacia terapeutica, si sono dimostrate essere l’effetto collaterale più frequente. Si tratta nella maggior parte dei casi di infezioni non gravi, trattabili e risolvibili con antibiotici. La più temibile, tra quelle osservate si è dimostrata l’infezione tubercolare in soggetti con tubercolosi latente. I farmaci biologici oggi sono impiegati laddove non si sono ottenuti benefici con le terapie tradizionali, è intuibile che dovrebbero essere impiegati anche nelle prime fasi della malattia al fine di evitare l’evoluzione verso l’invalidità. I farmaci biologici trovano indicazione di impiego anche in altre malattie reumatiche infiammatorie croniche. In particolare si sono dimostrati capaci di ridurre l’attività e l’evoluzione della spondilite anchilosante e dell’artrite psoriasica. Attualmente sono disponibili per uso ospedaliero quattro agenti, tre inibiscono l’azione del TNF: etanercept, infliximab e adalimumab e un composto la cui attività farmacologica non è direttamente correlata al TNF: anakinra. Al vaglio della ricerca sono due nuovi composti il rituximab, usato oggi come antitumorale e presente in Italia per uso ospedaliero, il secondo è l’abatacept ancora in fase di studio per la cura di AR. Tra le proposte alternative ai farmaci biologici il Sativex®, un farmaco derivato dalla Cannabis sativa L. (Cannabaceae) contenente un’uguale quantità di THC ( -9-tetraidro-cannabinolo) e CBD (cannabidiolo), usato in 58 pazienti con artrite reumatoide per 5 settimane di trattamento, è stato superiore al placebo nel ridurre il dolore nell’artrite reumatoide. Infine in Giappone, sulla base scientifica che le statine possono indurre apoptosi cellulare, ricercatori stanno studiando l’impiego delle statine nel trattamento di AR. Il decennio 2000-2010 è stato dedicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità alle patologie delle ossa e delle articolazioni e la regione Toscana è la prima in Italia ad aver incluso nel suo piano sanitario un progetto integrato per la cura dei pazienti con artrite reumatoide. La malattia si può controllare e gli esiti invalidanti si possono contenere a condizione che la diagnosi sia precoce e che venga eseguita rapidamente la terapia adeguata. Oggi una speranza in più ci viene proprio dai farmaci biologici, anche se data la loro recente introduzione non sono noti gli effetti collaterali a lungo termine

Terapia farmacologica delle lombalgie

La lombalgia è una affezione dolorosa, più o meno intensa, della regione lombare o lombo-sacrale. La scelta della terapia più adeguata è legata alla intensità delle manifestazioni: dolori acuti, intensi e violenti, devono essere trattati innanzitutto con i farmaci antinfiammatori, dolori continui e persistenti richiedono un trattamento più complesso e polimodale, a seconda della costituzione e delle condizioni della colonna vertebrale. In genere si associano antinfiammatori con la fisioterapia ed un adeguato programma di attività fisica riabilitativa. Le principali classi di farmaci utilizzati nelle lombalgie sono i farmaci antiinfiammatori non steroidei (acido acetilsalicilico, nimesulide, piroxicam, ketoprofene, diclofenac), gli steroidei (prednisolone, metilprednisolone, betametasone, desametasone) ed i miorilassanti (diazepam, tiocolchicoside). Occasionalmente qualora il dolore fosse difficilmente controllabile possono essere utilizzati gli analgesici narcotici (tramadolo). Questi ultimi possono essere associati validamente ai FANS. Infatti con questa associazione (con un meccanismo di somma o potenziamento) si aumenta il potere analgesico e si riducono le dosi e gli effetti secondari

Possono i bifosfonati causare disturbi oculari?

I bifosfonati sono farmaci principalmente impiegati per prevenire o trattare l’osteoporosi, il morbo di Paget, l’ipercalcemia da tumore e per le condizioni associate ad aumentata attività osteoclastica. Si tratta di una classe di molecole che inibiscono il riassorbimento osseo e nella pratica clinica il loro uso varia in base alle caratteristiche dei singoli prodotti. Segnalazioni spontanee internazionali provenienti dai sistemi di farmacovigilanza riportano dati riguardanti le reazioni avverse a carico dell’apparato visivo associate ai bifosfonati e suggeriscono che questa classe di farmaci può causare gravi effetti avversi oculari, anche se con una bassa incidenza. Scopo del lavoro è stato quello di effettuare una revisione della letteratura sui bifosfonati e gli effetti collaterali a carico dell’occhio, per meglio comprendere questo problema e al fine di informare gli operatori sanitari che devono essere consapevoli di tale possibilità anche se questi effetti oculari possono essere rari. La maggior parte delle segnalazioni riguardano l’acido pamidronico e alendronico. Le linee guida per la cura dei pazienti che assumono bifosfonati suggeriscono in particolare di indirizzare ad un oftalmologo i pazienti che presentino infiammazioni oculari: congiuntiviti aspecifiche raramente richiedono un intervento e diminuiscono progressivamente in intensità mantenendo la terapia con bifosfonati. L’interruzione della terapia può rendersi necessaria nel caso di comparsa contemporanea di più di un effetto collaterale oculare ed è indispensabile in caso di comparsa di scleriti. Sebbene questi effetti oculari possano essere rari con i bifosfonati, gli operatori sanitari devono essere consapevoli di tale possibilità. Pertanto il medico nella gestione di pazienti in terapia con bifosfonati deve effettuare le rispettive raccomandazioni alfine di informarlo sui possibili effetti collaterali ed intervenire opportunamente

Iron and Acinetobacter baumannii Biofilm Formation

Acinetobacter baumannii is an emerging nosocomial pathogen, responsible for infection outbreaks worldwide. The pathogenicity of this bacterium is mainly due to its multidrug-resistance and ability to form biofilm on abiotic surfaces, which facilitate long-term persistence in the hospital setting. Given the crucial role of iron in A. baumannii nutrition and pathogenicity, iron metabolism has been considered as a possible target for chelation-based antibacterial chemotherapy. In this study, we investigated the effect of iron restriction on A. baumannii growth and biofilm formation using different iron chelators and culture conditions. We report substantial inter-strain variability and growth medium-dependence for biofilm formation by A. baumannii isolates from veterinary and clinical sources. Neither planktonic nor biofilm growth of A. baumannii was affected by exogenous chelators. Biofilm formation was either stimulated by iron or not responsive to iron in the majority of isolates tested, indicating that iron starvation is not sensed as an overall biofilm-inducing stimulus by A. baumannii. The impressive iron withholding capacity of this bacterium should be taken into account for future development of chelation-based antimicrobial and anti-biofilm therapie

Stratigraphy, geochronology and evolution of the Mt. Melbourne volcanic field (North Victoria Land, Antarctica)

Mt. Melbourne (2,732 ma.s.l.) is a large quiescent stratovolcano located in Northern Victoria Land (Antarctica) and is one of a handful of volcanoes on the Antarctic plate with the potential for large-scale explosive eruptions. During the XVIII Italian Expedition in 2002– 2003, the Mt. Melbourne volcanic succession was studied in terms of stratigraphy and sampled for 40Ar/39Ar age determinations and geochemistry. The early, Lower Pleistocene, volcanism was largely alkali basaltic to hawaiitic in composition and monogenetic in style, producing tens of small scoria cones and lava flows scattered over a wide area across the Transantarctic Mountains (Random Hills Period). During the Middle Pleistocene, volcanic activity focused to the area of the Mt. Melbourne stratovolcano, where several monogenetic centres show the transition from early subglacial/ subaqueous conditions to emergent subaerial conditions (Shield Nunatak Period). The oldest exposed deposit associated with the early activity of the Mt. Melbourne stratovolcano (Mt. Melbourne Period) is a trachytic subaerial ignimbrite dated at 123.6±6.0 ka, which reflects the establishment of a crustal magma chamber. Above the ignimbrite a succession of alkali basaltic, hawaiitic, and subordinate benmoreitic lavas and scoria cones is exposed, dated at 90.7±19.0 ka. The Holocene deposits are exposed at the top of Mt. Melbourne, where the crater rim is composed of trachytic to rhyolitic pumice fall deposits, which are also extensively dispersed around the volcano, likely originated from Plinian-scale eruptions. The most recent explosive deposit proved difficult to date accurately because very low quantities of radiogenic 40Ar were released, resulting in imprecise plateau ages of 50±70 and 35±22 ka

Stratigraphy, geochronology and evolution of the Mt. Melbourne volcanic field (North Victoria Land, Antarctica)

Mt. Melbourne (2,732 m a.s.l.) is a large quiescent stratovolcano located in Northern Victoria Land (Antarctica) and is one of a handful of volcanoes on the Antarctic plate with the potential for large-scale explosive eruptions. During the XVIII Italian Expedition in 2002-2003, the Mt. Melbourne volcanic succession was studied in terms of stratigraphy and sampled for Ar-40/Ar-39 age determinations and geochemistry. The early, Lower Pleistocene, volcanism was largely alkali basaltic to hawaiitic in composition and monogenetic in style, producing tens of small scoria cones and lava flows scattered over a wide area across the Transantarctic Mountains (Random Hills Period). During the Middle Pleistocene, volcanic activity focused to the area of the Mt. Melbourne stratovolcano, where several monogenetic centres show the transition from early sub-glacial/subaqueous conditions to emergent subaerial conditions (Shield Nunatak Period). The oldest exposed deposit associated with the early activity of the Mt. Melbourne stratovolcano (Mt. Melbourne Period) is a trachytic subaerial ignimbrite dated at 123.6 +/- 6.0 ka, which reflects the establishment of a crustal magma chamber. Above the ignimbrite a succession of alkali basaltic, hawaiitic, and subordinate benmoreitic lavas and scoria cones is exposed, dated at 90.7 +/- 19.0 ka. The Holocene deposits are exposed at the top of Mt. Melbourne, where the crater rim is composed of trachytic to rhyolitic pumice fall deposits, which are also extensively dispersed around the volcano, likely originated from Plinian-scale eruptions. The most recent explosive deposit proved difficult to date accurately because very low quantities of radiogenic Ar-40 were released, resulting in imprecise plateau ages of 50 +/- 70 and 35 +/- 22 ka