Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A und Totalsynthese von Fulicinerosid

Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A In der vorliegenden Arbeit wurde eine effiziente Synthese der AB-Ring-Substruktur des Tetrazyklin-Antibiotikums Granaticin A entwickelt. Schlüsselschritte beim Aufbau des Pyranolactongerüsts waren eine Tsuji-Carbonylierung, eine Tandem-Sharpless-Bishydroxylierung-Lactonisierung und eine thermodynamisch kontrollierte Oxa-Pictet-Spengler-Zyklisierung. Die Darstellung des Anhydrid-Kupplungsbausteins wurde durch eine in dieser Arbeit erstmals präparativ angewendete Ozonolyse erreicht. Die Addition einer Aryl-Grignard-Verbindung an das Anhydrid gelang in einer sehr guten Regioselektivität. Für den Aufbau des B-Rings konnte eine Arin-Furan Zykloaddition als Alternativstrategie angewendet werden. Totalsynthese von Fulicinerosid Totalsynthesen der postulierten Strukturen von Fulicinerosid und seinem Aglycon Fulicinerin wurden fertiggestellt. Der Aufbau der Dibenzofuran-Kernstruktur wurde durch eine Sequenz aus Ullmann-Biarylether-Synthese und dirigierter C-H-Aktivierung erreicht. Ein Pyridin und ein Carbamat wurden hierbei als die besten dirigierenden Gruppen ermittelt. Die Einführung der C2-Seitenkette gelang über eine anionische Fries-Umlagerung. Die C6-Seitenkette wurde per Stille-Kupplung und Julia-Kocienski-Olefinierung angeknüpft. Die Synthese des entsprechenden Sulfons gelang mittels einer regioselektiven Thiol-Mitsunobu-Reaktion und einer Julia-Kocienski-Olefinierung. Über eine asymmetrische Sharpless-Epoxidierung wurden sowohl der erythro- als auch der threo-konfigurierte Epoxyalkohol erhalten. Die Synthese des luftempfindlichen Aglycons Fulicinerin gelang in einer Sequenz von 18 linearen Stufen (Gesamtstufen: 29). Über eine späte Glycosylierung konnte Fulicinerosid erhalten werden (22 lineare Stufen, Gesamtstufen: 63). Der Abgleich der erhaltenen NMR-Daten deutet auf eine fehlerhafte Strukturaufklärung hin

Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A und Totalsynthese von Fulicinerosid

Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A In der vorliegenden Arbeit wurde eine effiziente Synthese der AB-Ring-Substruktur des Tetrazyklin-Antibiotikums Granaticin A entwickelt. Schlüsselschritte beim Aufbau des Pyranolactongerüsts waren eine Tsuji-Carbonylierung, eine Tandem-Sharpless-Bishydroxylierung-Lactonisierung und eine thermodynamisch kontrollierte Oxa-Pictet-Spengler-Zyklisierung. Die Darstellung des Anhydrid-Kupplungsbausteins wurde durch eine in dieser Arbeit erstmals präparativ angewendete Ozonolyse erreicht. Die Addition einer Aryl-Grignard-Verbindung an das Anhydrid gelang in einer sehr guten Regioselektivität. Für den Aufbau des B-Rings konnte eine Arin-Furan Zykloaddition als Alternativstrategie angewendet werden. Totalsynthese von Fulicinerosid Totalsynthesen der postulierten Strukturen von Fulicinerosid und seinem Aglycon Fulicinerin wurden fertiggestellt. Der Aufbau der Dibenzofuran-Kernstruktur wurde durch eine Sequenz aus Ullmann-Biarylether-Synthese und dirigierter C-H-Aktivierung erreicht. Ein Pyridin und ein Carbamat wurden hierbei als die besten dirigierenden Gruppen ermittelt. Die Einführung der C2-Seitenkette gelang über eine anionische Fries-Umlagerung. Die C6-Seitenkette wurde per Stille-Kupplung und Julia-Kocienski-Olefinierung angeknüpft. Die Synthese des entsprechenden Sulfons gelang mittels einer regioselektiven Thiol-Mitsunobu-Reaktion und einer Julia-Kocienski-Olefinierung. Über eine asymmetrische Sharpless-Epoxidierung wurden sowohl der erythro- als auch der threo-konfigurierte Epoxyalkohol erhalten. Die Synthese des luftempfindlichen Aglycons Fulicinerin gelang in einer Sequenz von 18 linearen Stufen (Gesamtstufen: 29). Über eine späte Glycosylierung konnte Fulicinerosid erhalten werden (22 lineare Stufen, Gesamtstufen: 63). Der Abgleich der erhaltenen NMR-Daten deutet auf eine fehlerhafte Strukturaufklärung hin

Total Synthesis of the Endocannabinoid Uptake Inhibitor Guineensine and SAR Studies.

Guineensine ((2E,4E,12E)-13-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-isobutyltrideca-2,4,12-trienamide) is a plant-derived natural product that inhibits reuptake of the endocannabinoid anandamide with sub-micromolar potency. We have established a highly efficient total synthesis of guineensine, which provided the natural product in only five steps from commercially available 3-nonyn-1-ol in 17 % overall yield, relying on the attachment of the benzodioxolyl moiety to the unsaturated fatty acid chain by means of a Suzuki coupling as the key step. Subsequent SAR studies revealed that replacement of the N-isobutyl group in the natural product by various alkyl, arylalkyl, or aryl groups is generally well tolerated, and derivatives could be identified that are slightly more potent anandamide reuptake inhibitors than guineensine itself. In contrast, modifications of the benzodioxolyl moiety led to decreased activity. Intriguingly, a change in the configuration of the C4=C5 double bond from E to Z was found to be very well tolerated, in spite of the associated change in the overall geometry of the molecule

Synthesis and Biological Evaluation of Endocannabinoid Uptake Inhibitors Derived from WOBE437.

WOBE437 ((2E,4E)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)dodeca-2,4-dienamide, 1) is a natural product-derived, highly potent inhibitor of endocannabinoid reuptake. In this study, we synthesized almost 80 analogues of 1 with different types of modifications in the dodecadienoyl domain as well as the dimethoxyphenylethyl head group, and we investigated their effects on anandamide uptake into U937 cells. Intriguingly, none of these analogues was a more potent inhibitor of anandamide uptake than WOBE437 (1). At the same time, a number of WOBE437 variants exhibited potencies in the sub-100 nM range, with high selectivity over inhibition of the endocannabinoid-degrading enzyme fatty acid amide hydrolase; two compounds were virtually equipotent with 1. Interestingly, profound activity differences were observed between analogues in which either of the two methoxy substituents in the head group had been replaced by the same bulkier alkoxy group. Some of the compounds described here could be interesting departure points for the development of potent endocannabinoid uptake inhibitors with more drug-like properties

Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake.

The extracellular effects of the endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol are terminated by enzymatic hydrolysis after crossing cellular membranes by facilitated diffusion. The lack of potent and selective inhibitors for endocannabinoid transport has prevented the molecular characterization of this process, thus hindering its biochemical investigation and pharmacological exploitation. Here, we report the design, chemical synthesis, and biological profiling of natural product-derived N-substituted 2,4-dodecadienamides as a selective endocannabinoid uptake inhibitor. The highly potent (IC50 = 10 nM) inhibitor N-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl amide (WOBE437) exerted pronounced cannabinoid receptor-dependent anxiolytic, antiinflammatory, and analgesic effects in mice by increasing endocannabinoid levels. A tailored WOBE437-derived diazirine-containing photoaffinity probe (RX-055) irreversibly blocked membrane transport of both endocannabinoids, providing mechanistic insights into this complex process. Moreover, RX-055 exerted site-specific anxiolytic effects on in situ photoactivation in the brain. This study describes suitable inhibitors to target endocannabinoid membrane trafficking and uncovers an alternative endocannabinoid pharmacology