Pathologies épileptiques et développementales des aires du langage (mutations, évolution, et interactions de la protéine à domaines sushi SRPX2)

Alors que la plupart des gènes initialement identifiés dans les épilepsies idiopathiques isolées codent pour des canaux ioniques, des mécanismes physiopathologiques plus variés commencent à être décrits, notamment dans les épilepsies associées à d autres altérations cérébrales. Les mécanismes moléculaires à l origine des pathologies des aires du langage, incluant épilepsie rolandique, troubles du langage et polymicrogyrie périsylvienne, sont quant à eux très peu connus, en dépit de leur importance fondamentale évidente. Seul le gène FOXP2, codant pour un facteur de transcription, a été impliqué dans une dyspraxie verbale. L étude de deux grandes familles présentant de telles pathologies des aires du langage a permis d identifier des mutations dans le gène SRPX2 (Sushi-Repeat Protein, X-linked 2), codant pour une protéine sécrétée de fonction inconnue. L une des mutations se situe dans le premier domaine sushi (p.Y72S), et l autre crée un site de N-Glycosylation à proximité du troisième (p.N327S). L accumulation des protéines mutées dans le réticulum endoplasmique de certaines cellules signe un possible défaut conformationnel. SRPX2 représente ainsi une première porte d entrée pour comprendre au niveau moléculaire les pathologies des aires et réseaux du langage, leur fonctionnement et leur développement. La spécificité humaine du langage articulé justifiait l analyse évolutive de SRPX2. Une variation unique (p.R75K), fixée dans l espèce humaine, est apparue depuis la séparation homme-chimpanzé. Bien qu une sélection positive de cette variation n ait pu être démontrée, des conséquences fonctionnelles peuvent être envisagées. En effet, cette variation est située à proximité immédiate de la mutation pathogène p.Y72S et se localise dans la boucle hypervariable du premier domaine sushi, généralement impliquée dans les interactions protéine-protéine. Un moyen de comprendre la fonction de SRPX2 est d identifier ses partenaires moléculaires. En utilisant différentes approches protéomiques, le premier récepteur de SRPX2, uPAR (urokinase-type Plasminogen Activator Receptor), a été mis en évidence. Des études précédentes montraient que les souris uPAR -/- présentaient une sensibilité accrue aux crises épileptiques ainsi que des anomalies corticales compatibles avec un défaut de migration et de maturation neuronales, rappelant la pathologie humaine liée à SRPX2. De plus, l existence d un gain d affinité de la protéine SRPX2 mutée (p.Y72S) pour uPAR suggère fortement la participation de cette modification d interaction dans la physiopathologie. uPAR est un composant important du système de protéolyse extracellulaire, de même que deux autres partenaires de SRPX2 identifiés ici, la cystéine protéase cathépsine B (CTSB) et la disintégrine/métalloprotéinase ADAMTS4. Un rôle de SRPX2 dans le système de protéolyse extracellulaire ainsi qu une participation de cette voie dans le développement, le fonctionnement et les pathologies des aires du langage, peuvent ainsi être considérés. De plus, SRPX2, en tant que ligand de uPAR, pourrait aussi intervenir dans de nombreux processus, d une part au niveau cellulaire, tels que la migration, l adhérence et la prolifération, et d autre part au niveau physiologique, comme la coagulation, l immunité ou l angiogénèse.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF

Epileptic and developmental disorders of the speech cortex: ligand/receptor interaction of wild-type and mutant SRPX2 with the plasminogen activator receptor uPAR

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