Exogenous LRRK2G2019S induces parkinsonian-like pathology in a nonhuman primate

Parkinson’s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease among the elderly. To understand pathogenesis and to test therapies, animal models that faithfully reproduce key pathological PD hallmarks are needed. As a prelude to developing a model of PD, we tested the tropism, efficacy, biodistribution, and transcriptional impact of canine adenovirus type 2 (CAV-2) vectors in the brain of Microcebus murinus, a nonhuman primate that naturally develops neurodegenerative lesions. We show that introducing helper-dependent (HD) CAV-2 vectors results in long-term, neuron-specific expression at the injection site and in afferent nuclei. Although HD CAV-2 vector injection induced a modest transcriptional response, no significant adaptive immune response was generated. We then generated and tested HD CAV-2 vectors expressing LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) and LRRK2 carrying a G2019S mutation (LRRK2G2019S), which is linked to sporadic and familial autosomal dominant forms of PD. We show that HD-LRRK2G2019S expression induced parkinsonian-like motor symptoms and histological features in less than 4 months

Present and future of parkinson’s disease in Spain: Parkinson-2030 delphi project

Parkinson’s disease (PD) is a chronic progressive and irreversible disease and the second most common neurodegenerative disease worldwide. In Spain, it affects around 120.000–150.000 individuals, and its prevalence is estimated to increase in the future. PD has a great impact on patients’ and caregivers’ lives and also entails a substantial socioeconomic burden. The aim of the present study was to examine the current situation and the 10-year PD forecast for Spain in order to optimize and design future management strategies. This study was performed using the modified Delphi method to try to obtain a consensus among a panel of movement disorders experts. According to the panel, future PD management will improve diagnostic capacity and follow-up, it will include multidisciplinary teams, and innovative treatments will be developed. The expansion of new technologies and studies on biomarkers will have an impact on future PD management, leading to more accurate diagnoses, prognoses, and individualized therapies. However, the socio-economic impact of the disease will continue to be significant by 2030, especially for patients in advanced stages. This study highlighted the unmet needs in diagnosis and treatment and how crucial it is to establish recommendations for future diagnostic and therapeutic management of PD.This project was funded by Zambon S.A.U

Construcción de un Índice que permita la evaluación integral de la Enfermedad de Parkinson (ÍNDICE DE GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON -IGEP-), mediante el empleo del Escalamiento Óptimo

La Enfermedad de Parkinson es un trastorno neuroprogesivo, degenerativo que para el año 2016 afectaba a 6,1 millones de personas. Esta entidad se caracteriza por la presencia de síntomas motores, trastornos neuropsiquiátricos y desórdenes autonómicos, estos dos últimos son a veces más invalidantes que la afectación motora. Para su evaluación existen diferentes herramientas que han sido aprobadas por la Parkinson`s Disease and Movement Disorders Society, la entidad rectora mundial para los desórdenes del movimiento. Cada una de éstas se centra en un determinado dominio y la importancia que se dé a cada uno de estos problemas depende del juicio subjetivo del evaluador. Esta aproximación evaluativa parcelar, impide que de una manera objetiva se pueda realizar una aproximación integral y holística al grado de afectación del paciente. Por ello se diseñó esta investigación, con el objetivo de que, mediante un algoritmo matemático, como es el Escalamiento Óptimo se pondere 10 dimensiones de suma importancia a la hora de examinar a un enfermo con Parkinson y se construya el Índice de Gravedad de la Enfermedad de Parkinson -IGEP-; se tomó en cuenta la edad, el grado de afectación motora, la ansiedad, la depresión, el estado cognitivo, la apatía, la fatiga, los síntomas no motores diferentes a los evaluados, las complicaciones psiquiátricas, los trastornos del sueño. Además, se estableció el estado de su calidad de vida, el estadiaje de la enfermedad, la complicación para las actividades de la vida diaria y la impresión clínica de severidad. En vista de que la escala a construirse no tenía otra para su comparación, mediante la Metodología Delphi, y con las mismas dimensiones, se construyó el Índice Evaluativo Lineal - IEL-. En este caso un panel de 25 expertos internacionales gradó la importancia y el peso de cada una de las dimensiones. Junto a los estadísticos descriptivos de los datos demográficos, se analizó la calidad y aceptabilidad de los datos, la confiablidad: el índice de homogeneidad de los ítems, el alfa de Cronbach y el error estándar de la medición. Además, la validez convergente y para grupos conocidos. En total se examinó a 120 enfermos, con una media de edad de 68,5 años y 9 de enfermedad. Setenta y cuatro se encontraban en el estadio III de la enfermedad (según Hoehn and Yahr). Los resultados más destacados se presentan primero para el IGEP y luego para el ILE. El índice de homogeneidad de los ítems fue de 0,36 para ambas herramientas; el error estándar de la medición fue del 0,78 y 0,42 respectivamente; el alfa de Cronbach alcanzó 0,71 y 0,69 para cada una. Al analizar la matriz de correlaciones en el IEL se observó correlaciones moderadas con la Apatía (0,5), con la Fatiga (0,47) y con la dimensión motora (0,43); mientras que en el IGEP se correlación con la Ansiedad con un valor de (0,512) y con la Fatiga de (0,464). Con la calidad de vida, los valores de la correlación fueron de 0,69 y 0,66 para el IGEP y el ILE. La validez para grupos conocidos fue significativa para todas las dimensiones con excepción de la psicosis, que es un hecho conocido por otros investigadores. Cuando analizamos las correlaciones de las diez dimensiones de ambas herramientas, encontramos que para todas las correlaciones los valores fueron superiores a 0,9 es decir altas, lo cual nos indica que ambas herramientas, pese a su metodología constructiva diferente apuntan de una manera muy sólida en la misma dirección. En conclusión, ambas herramientas que evalúan de manera integral y holística a los enfermos con Parkinson demostraron solidez en las propiedades métricas y se ha excluido la carga subjetiva del evaluador. Y ese el aporte de la presente investigación

Optimización del manejo clínico de opicapona en la enfermedad de Parkinson. Recomendaciones de expertos españoles

[EN] Motor fluctuations are frequently seen in Parkinson disease patients on chronic treatment with levodopa. Management of motor fluctuation includes the addition of catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors. Opicapone is a recent and selective third-generation COMT inhibitor which achieves marked increase in the bioavailability of levodopa. We present a consensus of a group of Spanish neurologists with extensive experience in the clinical management of motor fluctuations. The clinical experience of this group of experts is in line with clinical trials and confirms that opicapone is an effective drug in the control of motor fluctuations, regardless of the daily levodopa dose, or the use of other antiparkinsonian drugs. However, in the opinion of these experts, the ideal patient with Parkinson’s disease to initiate treatment with opicapone is the one with mild motor fluctuations, since the ratio between clinical efficacy and adverse effects is more favorable. In general, it is an easy-to-use drug both in those first treated with a COMT inhibitor or those already on entacapone. In any case, the secondary side effects are easily managed.[ES] Las fluctuaciones motoras constituyen una importante complicación en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa. Entre las opciones terapéuticas para el manejo de las fluctuaciones motoras se cuenta con los inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (COMT), incluyendo la opicapona. La opicapona muestra una elevada afinidad por la COMT y consigue un aumento marcado de la biodisponibilidad de la levodopa. Se presenta el consenso de un grupo de expertos españoles en la enfermedad de Parkinson con experiencia en el tratamiento clínico de fluctuaciones motoras y el empleo de opicapona. La experiencia de este grupo de expertos, en consonancia con los ensayos clínicos, confirma que la opicapona es un fármaco eficaz en el control de las fluctuaciones motoras de la enfermedad de Parkinson, con independencia de la dosis de levodopa recibida o de la utilización de otros fármacos antiparkinsonianos. No obstante, a juicio de estos expertos, el paciente ideal para iniciar el tratamiento con opicapona es el que presenta fluctuaciones motoras leves, ya que muestra una mejor relación entre eficacia clínica y efectos adversos. En general, la opicapona es un fármaco de fácil manejo, tanto en pacientes que requieren opicapona como primer inhibidor de la COMT como en los previamente tratados con entacapona, o en los que están en tratamiento concomitante con otros fármacos antiparkinsonianos. En cualquier caso, los efectos secundarios son fácilmente corregibles

JNK3 overexpression in the entorhinal cortex impacts on the hippocampus and induces cognitive deficiencies and Tau misfolding

c-Jun N-terminal kinases (JNKs) are a family of proteinkinasesactivated by a myriad of stimuli consequently modulating a vast rangeof biological processes. In human postmortem brain samples affectedwith Alzheimer ' s disease (AD), JNK overactivation has beendescribed; however, its role in AD onset and progression is stillunder debate. One of the earliest affected areas in the pathologyis the entorhinal cortex (EC). Noteworthy, the deterioration of theprojection from EC to hippocampus (Hp) point toward the idea thatthe connection between EC and Hp is lost in AD. Thus, the main objectiveof the present work is to address if JNK3 overexpression in the ECcould impact on the hippocampus, inducing cognitive deficits. Dataobtained in the present work suggest that JNK3 overexpression in theEC influences the Hp leading to cognitive impairment. Moreover, proinflammatorycytokine expression and Tau immunoreactivity were increased both inthe EC and in the Hp. Therefore, activation of inflammatory signalingand induction of Tau aberrant misfolding caused by JNK3 could be responsiblefor the observed cognitive impairment. Altogether, JNK3 overexpressionin the EC may impact on the Hp inducing cognitive dysfunction andunderlie the alterations observed in AD