Papel de la pro-proteína convertasa subtilisina kexina de tipo 9 (PCSK9) en el macrófago. Implicaciones en el desarrollo de aterosclerosis

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 04-09-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 04-03-2019Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. La aterosclerosis es la patología que subyace a la mayor parte de los eventos cardiovasculares conocidos. Los niveles altos de colesterol LDL son por mucho el principal factor que precipita el desarrollo de la enfermedad. Los macrófagos son los protagonistas de la respuesta inflamatoria que ocurre en la lesión aterosclerótica. En su intento por eliminar el exceso de colesterol, la inflamación crónica inducida por éstos perjudica más la lesión hasta el riesgo de ruptura y la consecuente de trombosis manifestada clínicamente como infarto al miocardio, ictus y otros eventos clínicos. PCSK9 es una proteína producida principalmente por el hígado que actúa regulando los niveles del receptor de colesterol LDL a través de su degradación. Así, las mutaciones con ganancia de función de PCSK9 ocasiona niveles elevados de LDL en sangre. Poco más se sabe de PCSK9 sobre su expresión y función en tejidos y órganos extrahepáticos. En el presente trabajo, investigamos el papel de PCSK9 en los macrófagos y tejidos vasculares. La expresión es nula en estos tejidos. Sin embargo, la administración exógena de PCSK9 promueve en el macrófago una disminución del receptor de LDL y del receptor CD36. Además, PCSK9 induce una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y una mayor sensibilidad a la muerte inducida en estas células. Estos efectos se acompañan de una mayor expresión de la NADPH oxidasa NOX2, y su inhibición revierte los cambios observados por acción de PCSK9. Así mismo, PCSK9 promueve un discreto aumento en la migración de los macrófagos, los cuales expresan mayores niveles de CXCL1 y CD47. Finalmente, la expresión de PCSK9 en suero de pacientes hipercolesterolémicos es mayor que en pacientes sanos y, en arterias de pacientes con aterosclerosis avanzada, PCSK9 se expresa a nivel proteico, lo que sugiere un depósito en la vasculatura de esta proteína proveniente del hígado, promoviendo así el desarrollo de aterosclerosis