Centronuclear myopathies

Orientador: Anamarli NucciTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: As miopatias centronuclear (MCN) e miotubular (MMT) são doenças musculares congênitas, estruturais e raras. Descritas inicialmente como doenças distintas, ambas mostram núcleos centrais nas fibras musculares. A MMT é uma afecção grave, afetando meninos que nascem hipotônicos, com marcante fraqueza, e em geral, associada a insuficiência respiratória que requer respiração artificial contínua. A MCN, de herança autossômica dominante ou recessiva afeta indivíduos de ambos os sexos e pode ter início congênito, infantil, na adolescência, ou de início mais tardio, em adultos. Variabilidade fenotípica e genética pode ser observada como apresentado na revisão bibliográfica (Capítulo 1). O estudo realizou a avaliação fenotípica dos pacientes, que tiveram biópsias musculares realizadas no passado e que permitiram o diagnóstico, por métodos não invasivos através de escala motora (MFM-P) e imagem por ressonância magnética de músculos (RMm). Assim, foi possível detalhar e diferenciar casos de MMT (Capítulo 2), destacando-se a descoberta de nova mutação causal no gene da miotubularina e um caso com a síndrome de genes contíguos (MTM1/MAMLD1) no qual informação sobre RMm é inédita na literatura. Entre as biopsias musculares encontramos um caso com aspecto morfológico sugestivo de possível mutação no gene BIN1, porém com genética molecular expressa por mutação, já descrita, no gene DNM2 (Capítulo 3), expandindo as descrições fenotípicas da MCN. Dez casos foram estudados com MFM-P e RMm permitindo graduar a gravidade da doença em cada caso (Capítulo 4). O exame de RMm, em conseqüência do protocolo utilizado, reforçou os dados de literatura em relação aos músculos pélvicos, das coxas e das pernas e acrescentou informações em relação aos músculos paravertebrais cervicais, da cintura escapular e braços, com destaque para o comprometimento dos paravertebrais cervicais, do deltóide (anterior e médio) e cabeça curta do bíceps braquial. Em conclusão, a escala MFM-P e a RMm mostraram a gravidade da afecção muscular na MMT e na MCN e a genética molecular definiu e refinou o conhecimento de quatro casos da coorteAbstract: Centronuclear (MCN) and myotubular myopathies (MMT) are congenital, structural and rare muscular diseases. Described initially as distinct diseases, both show central nuclei in the muscle fibers. MMT is a serious condition, affecting boys who are born hypotonic, with marked weakness, and in general, associated with respiratory insufficiency that requires continuous artificial respiration. MCN, autosomal dominant or recessive, affects individuals of both sexes and can be congenital, childhood, in adolescence or later onset in adults. Phenotypic and genetic variability can be verified, as presented in the literature review (Chapter 1). The study performed the phenotypic evaluation of the patients, who had muscle biopsies performed in the past and allowed the diagnosis by non-invasive methods through motor scale (MFM-P) and magnetic resonance imaging of the muscles (RMm). Thus, it was possible to detail and differentiate cases of MMT (Chapter 2), highlighting the discovery of a new causal mutation in the myotubularin gene and a case with contiguous gene syndrome (MTM1 / MAMLD1) in which information on RMm is unprecedented in the literature. Among the muscular biopsies we found a case with a morphological aspect suggestive of a possible mutation in the BIN1 gene, but with molecular genetics expressed by mutation, already described in the DNM2 gene (Chapter 3), expanding the phenotypic descriptions of MCN. Ten cases were studied with MFM-P and MRI, allowing the severity of the disease to be graded in each case (Chapter 4). The MRI examination, in consequence of the protocol used, reinforced the literature data regarding the pelvic muscles, thighs and legs and added information regarding cervical paravertebral muscles, shoulder girdle and arms, especially paravertebral involvement cervical, deltoid (anterior and middle) and short head of the biceps brachii. In conclusion, the MFM-P scale and the MRI showed the severity of the muscular affection in MMT and MCN, and molecular genetics defined and refined the knowledge of four cohort casesDoutoradoNeurologiaDoutora em Ciências01-P-3368/2017CAPE

Multidisciplinary approach in centronuclear myophathies

Orientador: Anamarli NucciDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: As miopatias com centralização nuclear (MCM) são raras, heterogêneas quanto à clínica e genética e definidas pela histopatologia mostrando o núcleo central nas fibras musculares. Objetivos: avaliação fenotípica e funcional de pacientes com MCN, dando ênfase a métrica clínica, na serie de casos e individualmente. Métodos: O padrão ouro de diagnóstico foi a biópsia muscular. Fez-se revisão de 15 prontuários, e reavaliação clínica de 13 pacientes; aplicação das escalas medida da função motora, em português (MFM 32-P) e medida de independência funcional (MIF), exame de função pulmonar, goniometria e teste manual de força. Arbitrou-se escores individuais para a avaliação clínica, MFM 32-P, MIF e CVF% compondo um escore individual de gravidade. Usou-se estatística descritiva; e, o coeficiente de correlação de Pearson, com correção de Bonferroni, para investigar possíveis correlações, realizadas pelo programa SYSTAT v 9.0; nível de significância de 5%. Resultados: escores clínicos foram 3 (caso 4); 4 (caso 14); 7 (casos 8 e 10); 8 (caso 3); escore 9 (casos 5 e 15); 10 (caso 13); 12 (caso 11); 16 (casos 6 e 10); 17 (caso 7) e escore 18 (caso 9). A avaliação clinica diferenciou a MCN de inicio tardio daquelas de início precoce e congênitas, as primeiras com fenótipos de menor gravidade comparada com as últimas. Pela avaliação MFM 32-P obteve-se maior gravidade nos casos 6 a 10, quatro dos quais de início neonatal; casos 14 e 15, respectivamente, de início adulto e na adolescência. A MIF mostrou independência completa em 9/13 casos (69,2%); dois casos (15,3%) com dependência modificada de até 25% e outros dois com dependência de até 50%. A CVF70%. Considerando o escore total individualizado de gravidade, o caso 7 obteve maior pontuação (24), sendo de forma neonatal e única cadeirante. Outros 23% tiveram escore igual ou acima de 20. MCN de gravidade intermediária (escores 11 a 15) foi observada em 53,8%; e 15,3% teve escore de 9 e 6, a menor gravidade. Essa se associou a inicio da MCN em adulto e em pacientes com longa duração da doença. Conclusão: Os instrumentos MFM 32-P e MIF permitiram caracterizar o espectro fenotípico da MCN e mostrar a variabilidade intrafamilial. Encontrou-se correlação positiva e significante entre a gravidade fenótipica motora detectada pela MFM 32-P e MIF em seus escores totais, assim como entre a D1 da MFM 32-P e os subdomínios mobilidade, locomoção e autocuidado da MIF. Não houve correlação entre a função pulmonar e as escalas MFM 32-P e MIFAbstract: Myopathies with nuclear centralization are defined by histopathology. They are rare and heterogeneous in their clinical aspects and genetic. Objective: The study aimed to evaluate phenotypes in a cohort with centronuclear myopathies (CNM) and individual case, with emphasis on clinical and clinimetric. Methods:The gold standard for diagnosis was muscle biopsy. We reviewed medical records; patients were submitted to clinical examination, pulmonary function test, goniometry and manual test for strength (MRC). Scales measure of motor function, Portuguese version (MFM 32-P) and functional independence measure (FIM) were applied. Clinical evaluation, MFM 32-P, FIM and FVC% were arbitrarily scored and compose the sum for individual gravity score. Statistical analysis: we used descriptive statistic; and Pearson correlation coefficient with Bonferroni correction to investigate possible correlations in a SYSTAT v 9.0 program; significance level of 5%. Results: clinical scores were 3 (case 4); 4 (case 14); 7 (cases 8 and 10); 8 (case 3); score 9 (cases 5 and 15); 10 (case 13); 12 (case 11); 16 (cases 6 and 10), 17 (case 7), and score 18 (case 9). Clinical evaluation differentiates early onset CNM as more severe forms from adult onset CNM, the later with less scores. MFM 32-P showed higher severity in cases 6 to 10, four of which had neonatal onset CNM; cases 14 and 15 had adult-onset and adolescence expression, respectively. FIM showed complete independence in 9/13 cases (69.2%); two cases (15.3%) had modified dependence up to 25% and two with dependence up to 50%. FVC 70% in other two cases. Considering individualized score of severity, case 7 had the highest score (24), a neonatal form and the only wheelchair bound of the cohort. Another 23% had a score equal to or above 20. CNM intermediate severity, scores 11 to 15, was observed in 53.8% of the cohort and 15.3% had minor scores of 6 and 9. This was associated with CNM with onset in adults, patients with long disease duration. In conclusion: the instruments MFM 32-P and MIF allowed to characterize the phenotypic spectrum of MCN and showed variability within families members. It was found positive and significant correlation between phenotypic severity detected by MFM 32-P and MIF in their total scores and between the D1-MFM 32-P and the sub domains mobility, locomotion and self-care of FIM scale. There was no correlation between lung function, MFM 32-P or FIMMestradoCiencias BiomedicasMestra em Ciências Médica