Blocking Effects of Human Tau on Squid Giant Synapse Transmission and Its Prevention by T-817 MA

Filamentous tau inclusions are hallmarks of Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathies, but the molecular mechanisms involved in tau-mediated changes in neuronal function and their possible effects on synaptic transmission are unknown. We have evaluated the effects of human tau protein injected directly into the presynaptic terminal axon of the squid giant synapse, which affords functional, structural, and biochemical analysis of its action on the synaptic release process. Indeed, we have found that at physiological concentration recombinant human tau (h-tau42) becomes phosphorylated, produces a rapid synaptic transmission block, and induces the formation of clusters of aggregated synaptic vesicles in the vicinity of the active zone. Presynaptic voltage clamp recordings demonstrate that h-tau42 does not modify the presynaptic calcium current amplitude or kinetics. Analysis of synaptic noise at the post-synaptic axon following presynaptic h-tau42 microinjection revealed an initial phase of increase spontaneous transmitter release followed by a marked reduction in noise. Finally, systemic administration of T-817MA, a proposed neuro-protective agent, rescued tau-induced synaptic abnormalities. Our results show novel mechanisms of h-tau42 mediated synaptic transmission failure and identify a potential therapeutic agent to treat tau-related neurotoxicityGrant sponsors: NIH AG027476 to Herman Moreno; NS13742/ NS/NINDS/NIH HHS to RLl; FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, Brasil) projects 2009/01571-6 and CinAPSe 05/56447-7 to Jorge E. Moreira.Peer Reviewe

Blocking Effects of Human Tau on Squid Giant Synapse Transmission and Its Prevention by T-817 MA

Filamentous tau inclusions are hallmarks of Alzheimer's disease and related neurodegenerative tauopathies, but the molecular mechanisms involved in tau-mediated changes in neuronal function and their possible effects on synaptic transmission are unknown. We have evaluated the effects of human tau protein injected directly into the presynaptic terminal axon of the squid giant synapse, which affords functional, structural, and biochemical analysis of its action on the synaptic release process. Indeed, we have found that at physiological concentration recombinant human tau (h-tau42) becomes phosphorylated, produces a rapid synaptic transmission block, and induces the formation of clusters of aggregated synaptic vesicles in the vicinity of the active zone. Presynaptic voltage clamp recordings demonstrate that h-tau42 does not modify the presynaptic calcium current amplitude or kinetics. Analysis of synaptic noise at the post-synaptic axon following presynaptic h-tau42 microinjection revealed an initial phase of increase spontaneous transmitter release followed by a marked reduction in noise. Finally, systemic administration of T-817MA, a proposed neuro-protective agent, rescued tau-induced synaptic abnormalities. Our results show novel mechanisms of h-tau42 mediated synaptic transmission failure and identify a potential therapeutic agent to treat tau-related neurotoxicity

Effects of T-type calcium channel blockers on cocaine-induced hyperlocomotion and thalamocortical GABAergic abnormalities in mice

Rationale: Repetitive cocaine exposure has been shown to induce GABAergic thalamic alterations. Given the key role of T-type (CaV3) calcium channels in thalamocortical physiology, the direct involvement of these calcium channels in cocaine-mediated effects needs to be further explored. Objective: The objective of this study was to investigate the effect of T-type calcium channel blockers on acute and repetitive cocaine administration that mediates thalamocortical alterations in mice using three different T-type blockers: 2-octanol, nickel, and mibefradil. Methods: During in vitro experiments, whole-cell patch-clamp recordings were conducted in ventrobasal (VB) thalamic neurons from mice treated with acute repetitive cocaine administration (3∈×∈15 mg/kg, i.p., 1 h apart), under bath application of mibefradil (10 μM), 2-octanol (50 μM), or nickel (200 μM). After systemic administration of T-type calcium channel blockers, we evaluated locomotor activity and also recorded GABAergic neurotransmission onto VB neurons in vitro. Results: Bath-applied mibefradil, 2-octanol, or nickel significantly reduced both GABAergic neurotransmission and T-type currents of VB neurons in cocaine-treated mice. In vivo i.p. pre-administration of either mibefradil (20 mg/kg and 5 mg/kg) or 2-octanol (0.5 mg/kg and 0.07 mg/kg) significantly reduced GABAergic mini frequencies onto VB neurons. Moreover, both mibefradil and 2-octanol were able to decrease cocaine-induced hyperlocomotion. Conclusion: The results shown in this study strongly suggest that T-type calcium channels play a key role in cocaine-mediated GABAergic thalamocortical alterations, and further propose T-type channel blockers as potential targets for future pharmacological strategies aimed at treating cocaine's deleterious effects on physiology and behavior.Fil: Bisagno, Veronica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Raineri Andersen, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Peskin, Viviana Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Wikinski, Silvia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Uchitel, Osvaldo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Llinás, Rodolfo R.. University of New York; Estados UnidosFil: Urbano Suarez, Francisco Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

La Percepción como un Estado Pseudo-Onírico Modulado por los Sentidos

<p>Un punto fundamental en nuestra apreciación de la función del sistema nervioso central concierne las similitudes y diferencias que existen entre el estado de vigilia y el estado de ensueños. Efectivamente, desde el punto de vista del sistema tálamo cortical estos dos estados tienen un mecanismo de implementación intrínseco común y por lo tanto pueden considerarse, en ese sentido, como fundamentalmente equivalentes.</p><p>Si se demuestra que el estado de vigilia es el producto de un mecanismo funcional intrínseco y fundamentalmente cerrado, como lo es el estado de ensueños, las implicaciones de tal hipótesis serían de gran trascendencia. Si tal fuere el caso, la principal diferencia entre el estado de ensueño y el de vigilia estaría dada por el grado de modulación que, a tal estado, le proporciona la activación sensorial.</p><p><strong>El estado de vigilia y los ensueños</strong><br />Los ensueños generalmente ocurren durante la etapa del “sueño paradójico” que se caracteriza por la aparición de atonía muscular y de movimientos oculares rápidos (rapid eye movements, o REM), de donde se deriva el nombre alterno de “sueño REM”. Sujetos despertados durante el sueño REM indican, con frecuencia, que estaban soñando y por lo tanto el sueño REM se usa como sinónimo para el estado de ensueños. Una de las diferencias más notorias entre los estados de vigilia y el de ensueños reside en el hecho, conocido universalmente, que la estimulación sensorial no genera, en el estado de ensueños, las consecuencias cognoscitivas que se encuentran en el estado de vigilia. Con respecto a las otras etapas del sueño, el sueño REM difiere de las otras etapas en que los umbrales sensoriales para el despertar son los más altos, salvo en la etapa IV2,3o de sueño más profundo.</p><p>De interés aquí es el hallazgo de los potenciales evocados que se registran sobre el cráneo a estímulo sensorial durante el estado de vigilia y el del sueño REM. Por ejemplo, los primeros componentes del potencial auditivo evocados en los humanos « 10 mseg)4 no presentan durante el ciclo sueño vigilia, fluctuaciones dependientes del estad05,B,? Sin embargo, aquellos componentes de la latencia media (lO-SO mseg) parecen reflejar la primera actividad tálamo cortical con una amplitud que disminuye desde la vigilia hasta la etapa IV de sueño. Su amplitud regresa, sin embargo, a la normal8 o sobrepasa los valores de la vigilia, durante los ensueños9,1O,1l.</p><p>Igualmente, los componentes de las latencias corta, media y larga también pueden registrarse por medio de los potenciales evocados de origen somatosensorial. Entre los primeros componentes, solamente la positividad a 15 mseg (P-15) no presenta fluctuaciones dependientes del estadol2. La amplitud de los otros componentes decrece notoriamente desde el estado de vigilia hasta la etapa IV pero, como en el caso de la audición, se recupera en el sueño REMl2...</p&gt

The ‘prediction imperative’ as the basis for self-awareness

Here, we propose that global brain function is geared towards the implementation of intelligent motricity. Motricity is the only possible external manifestation of nervous system function (other than endocrine and exocrine secretion and the control of vascular tone)