Primer komplementdefektusok által okozott atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

Absztrakt: A komplementrendszer a szervezet egyik legősibb veleszületett védekezőmechanizmusa, mely az ellenanyagokat és a phagocytasejtek működését segíti, ezzel fontos szerepet játszik a mikroorganizmusok és az elhalt sejtek eltakarításában. A komplementrendszer működészavara autoimmun betegségek és fertőzések kialakulásához vezet. A rendszer szabályozási hibájának következménye pedig az ellenőrizetlen komplementaktiváció és thromboticus microangiopathia kialakulása, következményes sokszervi érintettséggel. Munkánkban röviden áttekintjük a rendszer különböző aktivációs útjait, kiemelten foglalkozunk az alternatív út néhány komponensének primer, genetikai defektusával és – a legújabb nemzetközi ajánlások és irányelvek alapján – az atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) kialakulásával, diagnózisának és terápiájának alapelveivel. Végül, H-faktor-ellenes antitestek által kiváltott aHUS-esetek ismertetésével mutatjuk be a komplementdiagnosztika és a genetikai vizsgálatok meghatározó szerepét a betegség ellátásában. Orv Hetil. 2018; 159(23): 929–936. | Abstract: Complement is one of the most archaic parts of the innate immune system, which enhances the ability of antibodies and phagocytic cells to clear cell debris, and microorganisms. The complement system promotes inflammation and attacks the pathogen’s plasma membrane. Malfunction of the system may lead to the development of autoimmunity or uncontrolled infections. Further, dysregulation of the tightly controlled complement activation process may lead to thrombotic microangiopathies with consequent multiorgan involvement. The present paper gives a short overview of the different pathways of complement activation. It focuses on primary genetic defects of components of the alternative pathway that result in dysregulation as well as on pathomechanism, classification, diagnostics and treatment of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) based on the most recent international recommendations and guidelines. Finally the critical role of complement in host immunity and genetic diagnostics of complement deficiencies are illustrated with two cases of aHUS. Orv Hetil. 2018; 159(23): 929–936

Cardiac Magnetic Resonance Imaging of the Myocardium in Chronic Kidney Disease

Early stages of chronic kidney disease (CKD) are often underdiagnosed, while their deleterious effects on the cardiovascular (CV) system are already at work. Thus, the assessment of early CV damage is of crucial importance in preventing major CV events. Myocardial fibrosis is one of the major consequences of progressive CKD, as it may lead to reentry arrhythmias and long-term myocardial dysfunction predisposing to sudden death and/or congestive heart failure. Subclinical myocardial fibrosis, with a potential key role in the development of uraemic cardiac disease, can be measured and characterised by appropriate cardiac magnetic resonance (CMR) techniques. Fibrosis detection was initially based on the contrast agent gadolinium, due to the superiority in sensitivity and accuracy of contrast-based methods in fibrosis assessment relative to native techniques. However, the severe consequences of gadolinium administration in uraemia (nephrogenic systemic fibrosis) have forced practitioners to re-evaluate the methodology. In the present overview, we review the possible contrast-based and contrast agent-free CMR techniques, including native T1 relaxation time, extracellular volume and global longitudinal strain measurement. The review also summarises their potential clinical relevance in CKD patients based on recently published studies

A gyermekkori veseelégtelenség rizikótényezői = Risk factors of the end stage renal disease in children

Kutatásunk klinikai és állatkísérletes szakaszból állt. 1. klinikai szakasz. 1.1. Megállapítottuk, hogy olyan vesetranszplantált gyermekekben, akiknél a veseelégtenség anatómiai malformáció talaján alakult ki a HSPA1B(1267)G allél előfordulása szignifikánsan gyakoribb, ami felveti a HSP72 fehérje esetleges kóroki szerepét a vesekárosodás kialakulásában 1.2. A krónikus vesebetegek korai érfali változásának jellemzésére a pulzushullám terjedési sebesség (PWV) alkalmas. Egy 1008 fős gyermek adatbázis alapján megalkottuk a PWV gyermekkori kor és magasságfüggő percentilis táblázatait. Elvégeztük továbbá három, a PWV mérésére alkalmas készülék keresztvalidációját. Megállapítottuk, hogy a készülékek adatai egymással jó közelítéssel összehasonlíthatóak. Megállapítottuk, hogy veseátültetést követően is magasabb PWV az urémiás terhelés következménye. Az érfal állapotát a mészlerakódást fokozó és gátló folyamatok egyensúlya határozza meg. A második évtől a diszlipidémia már fokozottabb szerepet játszik a folyamatban 2. Állatkísérletben vizsgáltuk a dehydroepiandrosteron (DHEA) és az erythropoietin (EPO) előkezelés hatását ischemia-reperfuziós modellen. Megállapítottuk, hogy DHEA kezelés a veseszövet IL-1beta, IL-6 és VEGF szintézisének változását eredményezte. EPO-val történő előkezelés szignifikáns protektív hatással járt a szövetkárosodás, és a vesefunkció tekintetében, melynek kialakulásában SGK-1 játszik szerepet. | The study was performed on a clinical and experimental level. 1.Clinical studies. 1.1 Our findings on heat shock protein polymorphisms in kidney transplanted children suggest an association between the carrier status of HSPA1B (1267)G with urinary tract malformations, leading to end-stage renal disease 1.2 Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) is an established method to characterize aortic stiffness. Our study, involving 1008 children, is the first to provide age and height specific pediatric reference values for PWV. Our work cross-validating three devices suitable to measure PWV in children showed a good concordance between the instruments. This allows to extrapolate the results between previously established normal PWV values and forthcoming studies using these devices to assess children at long-term risk of cardiovascular disease. Uremic burden (elevated CaxP product, calcitriol treatment before transplantation) and disturbed bone metabolism had a major impact on PWV after transplantation. Two years following transplantation the presence of disturbed lipid metabolism gains importance in determining PWV 2.The objective of our experimental study was to examine the renoprotective effects of dehydroepiandosteron (DHEA) and erythropoietin (EPO) in renal ischemic/reperfusion (I/R) injury in rat model. We found that DHEA pretreatment influences renal IL-1beta, IL-6 and VEGF synthesis. EPO pretreatment protects from renal I/R injury through SGK1 mediated mechanis

Csontanyagcsere és szív-érrendszeri rizikófaktorok klinikai és genetikai vizsgálata urémiás és transzplantált gyermekekben, valamint állatkísérletes modellen. = Clinical, molecular genetic evaluation and animal model of risk factors influencing the cardiovascular system and bone metabolism in children with uraemia and following renal transplantation.

Nem invazív módszerrel vizsgálatuk a kardiovaszkuláris rizikófaktorokat veseelégtelen (CRF) és transzplantált (Tx) gyermekekben. Az autonóm idegrendszeri diszfunkciót (AID) a szívfrekvencia variabilitással (HRV), az érfalmerevséget a pulzushullám terjedési sebességgel (PWV) jellemeztük. Megállapítottuk, hogy AID már gyermekkorban megfigyelhető és elsősorban a fokozott szimpatikotónussal függ össze. Ez Tx után reverzibilis. A PWV mérésénél megállapítottuk, hogy gyermekkori normálértékek meghatározására van szükség. CRF-ben az érfalmerevség fokozott, ez a kalcium, foszfát, és csontanyagcsere zavarával illetve a dialízisben eltöltött idővel függ össze Génpolymorfizmusok. Vizsgáltuk a hősokk-proteinek (HSP) és a toll-like receptorok (TLR) hatását gyermekkori rekurráló húgyúti fertőzésekre (UTI) illetve Tx utáni grafttúlélésre. Megállapítottuk, hogy HSPA1B 1267G és a TLR4 896G allélek UTI-ra hajlamosítanak, függetlenül az egyéb rizikótényezőktől. Ez a terápiás stratégia (tartós kemoprofilaxis) újragondolására késztet. A TLR4 299G allél kapcsolata a hosszú távú grafttúléléssel arra utal, hogy csökkent a proinflammatorikus válasz, ami akut rejekció elleni védelemhez vezet. A HSP72 1267G jelenléte a citoprotektív funkció és a graft túlélés közötti kapcsolatra utal. Patkénymodellen postischemiás akut veseelégtelenségben vizsgáltuk a Na/K ATP-áz működését és lokalizációját. Jelentős különbség volt kimutatható a nőstények javára, amit a HSP rendszer eltérő működése okoz. | Autonomic nervous dysfunction (AND) and arterial stiffness (AS) are independent cardiovascular risk factors in chronic renal failure (CRF). They were studied in children with CRF and following transplantation (Tx) by means of heart rate variability (HRV) and pulse wave velocity (PWV) respectively. AND was already present in children with CRF, it could be attributed to sympathetic overactivity and proved to be reversible following Tx. We established pediatric normal values for PWV. PWV was increased in CRF in connection with the disturbed calcium-, phosphate-, and bone metabolism and the time spent on dialysis. Gene polymorphisms. We studied the role of the heat shock proteins (HSP) and the toll like receptors (TLR) on recurrent urinary tract infections (UTI) and on long-term graft survival following Tx. The presence of the alleles HSPA1B 1267G and TLR4 896G increase the risk of recurrent UTI independently of other factors, suggesting the need to reconsider the actual therapeutic strategies (chemoprophylaxis). TLR4 299G was coupled with long term graft survival, indicating a decreased proimflammatory response and protection against acute rejection. The presence of HSP72 1267G is cytoprotective and increases graft survival. The function and emplacement of the renal tubular Na/ATP-ase pump was characterized in a rat model. A striking gender difference was found favoring females due to the difference of the HSP system

Bone Metabolism and Arterial Stiffness After Renal Transplantation

Background/Aims: To assess the relationship between bone and vascular disease and its changes over time after renal transplantation. Metabolic bone disease (MBD) is common in chronic kidney disease (CKD) and is associated with cardiovascular (CV) disease. Following transplantation (Tx), improvement in CV disease has been reported; however, data regarding changes in bone disease remain controversial. Methods: Bone turnover and arterial stiffness (pulse wave velocity (PWV)) were assessed in 47 Tx patients (38 (3-191) months after Tx). Results: Bone alkaline phosphatase (BALP), osteocalcin (OC) and beta-crosslaps were significantly higher in Tx patients, and decreased significantly after one year. There was a negative correlation between BALP, OC and steroid administered (r=-0.35;r=-0.36 respectively). PWV increased in the Tx group (1.15 SD). In patients with a follow up of Conclusions: Increased bone turnover and arterial stiffness are present following kidney transplantation. While bone turnover decreases with time, arterial stiffness correlates initially with bone turnover, after which the influence of cholesterol becomes significant. Non-invasive estimation of bone metabolism and arterial stiffness may help to assess CKD-MBD following renal transplantation

A kalcium reguláló hormonok és a csontanyagcsere klinikai és kísérletes vizsgálata fiziológiás és patológiás állapotokban = Clinical and experimental investigations of calcium regulating hormones and bone metabolisms in physiologic and pathologic conditions

A veseelégtelenség progressziója és az ezzel járó kardiovasculáris, gastroenterologiai és hormonális betegségek a betegek életminőségének jelentős korlátjai. Projektünk célja volt a veseelégtenségben szenvedő betegek közül megtalálni azokat, akik fokozottan veszélyeztetettek a szövődmények kialakulására. Az volt a célunk, hogy jellemző mintákat találjunk, melyek alkalmasak a betegek szűrésére és monitorozására. Kutatásaink a proteinszintézis, a metabolizmus és az immunválasz genetikai hátterének kimutatására koncentrált, melyek jobban jelzik a betegség klinikai lefolyását, a szövődmények rizikóját vagy az alkalmazott hatóanyagok hatásosságát és mellékhatását. Kutatásaink legfontosabb eredményei új gén variánsok azonosítására volt, amit in silico technikákkal, a fehérjék háromdimenziós struktúrájának computerizált modellezésével, és az in vitro expressziós rendszerek funkcionális konzekvenciájának jellemzésével igazoltunk. Kifejlesztettünk olyan prognosztikai technikát, amely genetikai információk kimutatásával jellemzi ezt a betegcsoportot. Ezekkel a vizsgálatokkal különösen a több éves hosszú távú kezelésben részesülő betegeknél a betegség kezdetén kell elvégezni. Az eredményeinket nemzetközi folyóiratban publikáltuk. | The progression of kidney failure bone and the associated cardiovascular, gastroenterological and hormonal disorders have a major burden on patients' quality of life. Our project targeted patients with end stage renal disease in order to identify those individuals who are at increased risk for these complications. Our aims were to find characteristic patterns that are suitable for screening and monitoring purposes. Our research focused on variants of genes implicated in protein biosynthesis, metabolism and immune response and that may predict more precisely the clinical course, risk of complications, or the efficacy and/or side-effects of agents used for therapy. The main achievements of research include identification of novel gene variants using in silico techniques, computerized modelling of their effects on three-dimensional protein structure, and characterization of their functional consequences using in vitro expression systems. We developed prognostic techniques, that is featuring to this group of patients by using the genetic information of the examinations. By these methods the risk-factors that must be more focused on during the more-year-long treatment, can be identified at the beginning of the disease. The results were published in international scientific papers

A Th17 sejtek szerepe rheumatoid arthritisben

Th17 cells are the newly described subset of the CD4 + T lymphocytes. Activated Th17 cells are characterized by their ability to produce IL-17A and other pro-inflammatory cytokines. IL-17A regulates immune function through its cell- surface receptor expressed on epithelial-and endothelial cells, fibroblasts and leukocytes by promoting neutrophil recruitment and releasing further pro-inflammatory mediators. Failures of the susceptible balance of the immunoregulation may lead to unchecked immune response and autoimmune diseases. The central role of Th17 cells and cytokines produced by Th17 cells were confirmed in a wide variety of human autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis. Recently Th17 cells and its cytokines come into the focus of immunological research as potential therapeutic targets