Genetic variability and cadmium metabolism and toxicity

Abstract: Cadmium (Cd) is ubiquitous in the environment. Human exposure in non-smokers occurs mainly via intake of healthy food like vegetables, cereals, and shellfish. Adverse health effects on kidney and bone at low-level environmental Cd exposure are well-documented in adults. There is considerable inter-individual variation in both metabolism (toxicokinetics) and toxicity (toxicodynamics) of Cd. This may be due to genetic factors. The aim of this thesis was to identify genetic factors that are associated with Cd metabolism and toxicity. As Cd is a foreign element, there is no endogenous metabolism of uptake. However, there is evidence that the transporters of other elements such as iron and zinc are not sufficiently specific to prevent uptake of Cd. Further, the zinc-binding protein metallothionein (MT) protects against toxicity of Cd in the kidney. Thus, the first study examined the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in iron homeostasis genes with Cd concentrations in two groups of women, one from the Argentinean Andes and the other from rural Bangladesh. The second study examined the association of SNPs in two zinc homeostasis genes, SLC39A8 and SLC39A14 with Cd concentrations in the same groups of women as in the first study. The third study analysed whether polymorphisms in the metallothionein genes MT1A and MT2A influence Cd-related kidney damage in volunteers from three areas in southern China with various degrees of Cd pollution. All study designs were cross-sectional. We found (1) that one SNP in the iron-related transferrin receptor gene TFRC (rs3804141) was associated with Cd concentrations in urine in both women from Argentina and Bangladesh: carriers of AA had 56-58% and carriers of GA had 22% higher urinary Cd concentrations than GG. The consistency of the results in two different populations hints at a causal relation. Further, we found (2) that SNPs in the zinc-related genes SLC39A14 and SLC39A8 were associated with blood Cd concentrations, for SLC39A14 this may occur via differential gene expression. Finally, we found (3) that AA carriers of rs11076161 MT1A had higher Cd concentrations in blood among individuals in the highest Cd exposure group. Also, with increasing Cd exposure, carriers of this genotype experienced more Cd-related kidney toxicity. The present data are of significance for the theoretic understanding of the metabolism and toxicology of Cd, and, at the same time they are valuable in risk assessment, an issue of great importance, in light of the non-existing range between present exposure to Cd and toxicity in many parts of the world, including Sweden

Long-term lead elimination from plasma and whole blood after poisoning

OBJECTIVE: Blood lead (B-Pb), one of the most used toxicological biomarker all kind, has serious limitations. Thus, the objective is to evaluate whether plasma lead (P-Pb) is more adequate. METHODS: A long-term follow-up study of five cases of lead poisoning. P-Pb was analysed by inductively coupled plasma mass spectrometry. Kinetics after end of exposure was modelled. RESULTS: P-Pb at severe poisoning was about 20 μg/L; haematological effects at about 5 μg/L. Biological half-time of P-Pb was about 1 month; B-Pb decay was much slower. CONCLUSION: P-Pb is a valuable biomarker of exposure to and risk, particularly at high exposure

Bly, kadmium och kvicksilver i blod hos skånska barn 2009-2011 - med jämförelser bakåt till 1978

Metallhalter har analyserats i blodprover som tagits 2009 och 2011 från 124 respektive 93 barn (7-8 år) från Landskrona. Halten (geometriska medelvärden) av bly var 2009 13,2 och 2011 11,1 (max 59) μg/L, kadmium 2009 0,10 och 2011 0,10 (max 0,34) μg/L och kvicksilver 2009 0,51 och 2011 0,57 (max 8,2) μg/L. Vi har en helt unik tidsserie av metallhalter i blod hos barn i Landskrona (och Trelleborg). Blyhalten har sjunkit ca sex gånger sedan 1978 och kvicksilver ca två gånger sedan 1990, medan kadmium är väsentligen oförändrat sedan 1986. Jämfört med andra delar av Europa är halten av bly är ungefär lika hög, men på en nivå som kan ge effekter på kognitiva funktioner. Halten av kadmium är låg i jämförelse, men ändå på en nivå som kan tänkas leda till toxiska effekter på lång sikt. Kvicksilverhalten är jämförelsevis hög, men inte på en nivå som kan förväntas ge toxiska effekter. Fortsatt uppföljning av metallhalterna hos barn i Landskrona rekommenderas

Kadmiumhalter i blod och urin hos skånska kvinnor 2010 - med jämförelser bakåt till 1999/2000

Kadmiumhalter i blod (median 0,28 μg/L) och urin (0,25 μg/g; U-Cd kreatinin) samt bly (15 μg/L) och kvicksilver (1,0 μg/L) i blod bestämdes 2010 hos 128 skånska kvinnor (50-59 år). Jämfört med kvinnor i samma område och åldersklass, som undersökts 1999-2000 och 2007, förefaller det ha skett en sänkning av kadmiumnivåerna i både urin och blod. Det fanns ett signifikant samband mellan α 1-miroglobulin i urin och kadmium i urin och blod, vilket skulle kunna tolkas som en lätt påverkan på proximala njurtubuli. Oavsett detta är kadmiumexponeringen på en nivå som sannolikt innebär effekter på bentätheten. Kadmiumexponering hos äldre kvinnor bör därför biomonitoreras kontinuerligt

Katalysatorelement (platina, palladium och rodium) i blod hos unga kvinnor i Skåne samt Norr- och Västerbotten : Slutrapport för projekt 215 0402 inom Nationella Miljöövervakningen

De tre "katalysator-elementen" platina (Pt), palladium (Pd) och rodium (Rh), som emitteras från katalysatorer i bilarnas avgassystem, har undersökts i blodprover från 100 unga (20-29 år) kvinnor från Norr- ochVästerbotten (2004) och Skåne (2006-2007). Proverna har analyserats med mycket känslig och specifik, högupplösande induktivt kopplad plasma massspektrometri (HR-ICP-MS). Vi fann att genomsnittlig halt av Pt i blod (B-Pt) var 1-2 (högsta värde: 5) ng/L. B-Pd var i genomsnitt <10 (högsta värde: 33) ng/L; om mätvärden under den formella detektionsgränsen beaktas var genomsnittet 7 ng/L. B-Rh var i genomsnitt <5 (samtliga värden <5) ng/L; om värden under den formella detektionsgränsen beaktades, var genomsnittet 1 ng/L. Kvinnorna i Norr- och Västerbotten hade högre B-Pt och B-Pd (men inte B-Rh) än de i Skåne. Det skulle kunna bero på en skillnad i exponering (från emissioner från katalysatorer, miljön eller tandvårdsmaterial), eller på att exponeringen sjunkit mellan 2004 och 2006-2007. Dock måste stor reservation knytas till sådana slutsatser. Det är mer troligt att det beror på att proverna togs i olika rör. Det kan alltså föreligga en viss kontaminering i rören som användes 2004. Vidare - hade emission från bilars katalysatorer varit en viktig exponeringskälla, borde halten vara högre i det biltäta Skåne jämfört med Norr- och Västerbotten. Det fanns ingen säker effekt av ålder, och ingen effekt av rökvanor. Det finns inga skäl att tro att halterna av Pt, Pd eller Rh skulle innebära hälsorisk för kvinnorna. Dessa halter är mycket lägre än vad som tidigare rapporterats. Detta beror säkerligen på att den använda provtagnings- och analysmetodiken varit mycket känsligare. Vi har alltså anledning hävda, att tidigare studier starkt övervärderat halterna. Detta visar vikten av att använda adekvat analysmetodik. Det finns anledning att med tillräckligt känslig metodik följa upp halterna i olika geografiska områden, och att följa utvecklingen över tid, eftersom miljökontamineringen kan förväntas variera och öka

Kadmium, bly och kvicksilver i blod samt kadmium och bly i urin hos unga och medelålders kvinnor i Skåne samt Norr- och Västerbotten : Slutrapport för projekt 215 0404 inom Nationella Miljöövervakningen

Sammanlagt 501 kvinnor i åldrarna 20-35 år (unga) och 50-60 år (medelålders) från Skåne (2006-07) samt Norr- och Västerbotten (2004) undersöktes med avseende på exponering för de toxiska metallerna kadmium (Cd), bly (Pb) och kvicksilver (Hg). Exponeringen bedömdes genom analys av halter i blod (B) och urin (U). 258 kvinnor som aldrig rökt hade signifikant lägre B-Cd (P<0,001) och U-Cd (P<0,001) än de som någonsin rökt. Medelålders kvinnor hade signifikant högre B-Cd (P<0,001)och U-Cd (P<0,001) än de unga. B-Cd var högre hos kvinnorna i Skåne än i Norr- och Västerbotten, både bland de unga (median 0,20 mot 0,16 μg/L) och medelålders (0,36 mot 0,27 μg/L) kvinnorna. Bland icke-rökare var skillnaden signifikant (unga: 0,17 mot0,14; medelålders: 0,31 mot0,23 μg/L; P=0,001). U-Cd var också högre i Skåne och Norr- och Västerbotten (unga: 0,13 mot 0,11 μg/L; medelålders: 0,27 mot 0,22 μg/L; densitets-justerade värden). Skillnaden var signifikant bland icke-rökare (unga: 0,12 mot 0,10; medelålders: 0,20 mot 0,19 μg/L; P=0,019). Vid jämförelse med mätningar av 1999 hade de medelålders kvinnorna i Skåne inte sjunkit signifikant i B-Cd och U-Cd. Vid jämförelse med undersökningar av kvinnor i Norr- och Västerbotten 1990-99 hade Cd i erytrocyter inte heller sjunkit. Vad gäller B-Cd hos unga kvinnor hade ingen förändring skett i jämförelse med mätningar 2003-04 Västerbotten, antagligen inte heller i Skåne 2002-03. Det förefaller således som om exponeringen för Cd i den känsligaste delen av populationen inte visat någon gynnsam utveckling. Detta är betänkligt, eftersom de Cd-nivåer som uppmättes hos de medelålders kvinnorna i tidigare studier har visats ge risk för sub-kliniska, toxiska effekter på njurar och skelett. Medelålders kvinnor hade signifikant högre B-Pb (P<0,001) och U-Pb (P<0,001) än de unga. B-Pb var inte signifikant beroende av rökvanor, medan U-Pb var högre hos rökare. B-Pb skiljde sig mellan de medelålders kvinnorna i Skåne samt Norr- och Västerbotten (19 mot 15 μg/L; P=0,013), men inte mellan de unga kvinnorna (9,7 mot 10 μg/L). Även för U-Pb hade de medelålders kvinnorna i Skåne högre värden än de i Västerbotten (0,94 mot 0,83 μg/L; P=0,008), medan U-Pb inte skiljde sig signifikant för de unga kvinnorna (0,67 mot 0,62 μg/L). Vid jämförelse med mätningar av 1999 hade de medelålders kvinnorna i Skåne sjunkit signifikant i B-Pb och U-Pb. Vid jämförelse med undersökningar av kvinnor i Norr- och Västerbotten 1990-99 hade Pb i erytrocyter sjunkit. B-Pb hos unga kvinnor hade inte tydligt sjunkit jämfört med mätningar hos gravida i Skåne 2002-03 och Västerbotten 2003-04. Endast enstaka av de B-Pb som uppmättes hos kvinnorna har i tidigare studier visats ge risk för sub-kliniska, toxiska effekter på foster och blodtryck. Dessutom är, som sagt, exponeringen på väg nedåt. B-Hg var högre hos äldre än hos yngre (P<0,001). B-Hg skiljde sig inte signifikant mellan medelålders kvinnor i Skåne samt Norr- och Västerbotten (1,4 mot 1,5 μg/L), men unga kvinnor i Skåne hade signifikant lägre nivåer än de i Norr- och Västerbotten (0,54 mot 0,78 μg/L; P=0,006). Vid jämförelse med mätningar av 1990-90 synes kvinnorna i Norr- och Västerbotten inte ha sjunkit i Hg i erytrocyter, även om jämförelsen inte är lika säker som för Cd och Pb. Vid jämförelse av B-Hg hos unga kvinnor hade inte heller någon tydlig förändring skett i jämförelse med mätningar 2002-04 hos gravida i Skåne och Västerbotten. De B-Hg som uppmättes hos kvinnorna ligger under de som i tidigare studier visats ge risk för sub-kliniska, toxiska effekter på foster samt hjärtinfarkt. De aktuella resultaten bör ligga till grund för fortsatt uppföljning av förändringar över tid av exponering för toxiska metaller; särskilt viktigt är det att hålla Cd-exponeringen under övervakning. Resultaten kommer också att utgöra en del i den geografiska kartläggning, med samma metodik, av exponering i Europa och vissa andra delar av världen, som ingår i EU-projektet PHIME (Public health impact of long-term, low-level mixed elemen exposure in susceptible population strata), vilket koordineras från Lunds och Umeå Universitet

Time trends of cadmium, lead and mercury in the population of Northern Sweden 1990-2009 and blood levels of rhodium and platinum in 2009

Background: Knowledge of time trends in burdens of the heavy metals cadmium (Cd), lead (Pb) and mercury (Hg) are important to evaluate effects of preventive actions. This has previously been monitored in northern Sweden in samples from 1990-1999. Alpha-1- microglobuline (A1M) in urine is a potential biomarker of tubular dysfunction, presumed to be effected by body burdens of cadmium. It is unknown if elements from catalytic converters, platinum (Pt), rhodium (Rh) and palladium (Pd), cause human exposure. Objective: To continue the time trend series of body burdens of Cd, Pb and Hg and to quantify levels of Pt, Rh and Pd and alpha-1-microglobuline in samples from northern Sweden. Design: Biobanked blood samples from health screenings in the WHO MONICA-project in northern Sweden were analyzed for Cd, Pb and Hg, in two age-groups; 25-35 years and 50-60 years. In 2004, blood samples from 287 women were analysed and in 2009, blood samples from 150 men and 177 women were analyzed. Also, cadmium and A1M were analysed in urine for the 2004 and 2009 participants. Pt, Rh and Pd were analysed in blood for 26 women in ages 55-59 years from the 2009 screening. Results: There was a decline in blood levels of Pb in both men and women. Blood levels of Cd did not change over time. However, in women, levels of U-Cd were lower in 2009 as compared to 2004, also in never-smokers in the younger age-group. Due to use of erythrocytes in the previous report on data from 1990-99, body burdens of Hg could not be compared to previous data. A decrease from 2004 to 2009 was detected in B-Hg in women in the older age-group. Levels of Pd could not be quantified due to high uncertainty in the analysis. Blood levels of Pt and Rh were at levels of about one thousandth of the heavy metals. Levels of protein A1M in urine could not be compared over time, due to changes in analytical method. Levels of the protein were higher in the older age-group and men had higher levels than women in samples from 2009. Conclusion: The previously detected decline in body burdens of Pb continued from 1999 to 2009, while there is still no evident change in body burdens of Cd. We cannot evaluate the time trend of Hg body burdens after 1999 with these data. Levels of Pt and Rh are detectable. Surprisingly, men in the older age-group had higher levels than women of protein A1M. For Cd, there are indications of risk of adverse health effects at the reported levels. Efforts to reduce pollution and human exposure to all three heavy metals are important, but this is especially important for cadmium