The genetic landscape and clinical spectrum of nephronophthisis and related ciliopathies

Nephronophthisis (NPH) is an autosomal-recessive ciliopathy representing one of the most frequent causes of kidney failure in childhood characterized by a broad clinical and genetic heterogeneity. Applied to one of the worldwide largest cohorts of patients with NPH, genetic analysis encompassing targeted and whole exome sequencing identified disease-causing variants in 600 patients from 496 families with a detection rate of 71%. Of 788 pathogenic variants, 40 known ciliopathy genes were identified. However, the majority of patients (53%) bore biallelic pathogenic variants in NPHP1. NPH-causing gene alterations affected all ciliary modules defined by structural and/or functional subdomains. Seventy six percent of these patients had progressed to kidney failure, of which 18% had an infantile form (under five years) and harbored variants affecting the Inversin compartment or intraflagellar transport complex A. Forty eight percent of patients showed a juvenile (5-15 years) and 34% a late-onset disease (over 15 years), the latter mostly carrying variants belonging to the Transition Zone module. Furthermore, while more than 85% of patients with an infantile form presented with extra-kidney manifestations, it only concerned half of juvenile and late onset cases. Eye involvement represented a predominant feature, followed by cerebellar hypoplasia and other brain abnormalities, liver and skeletal defects. The phenotypic variability was in a large part associated with mutation types, genes and corresponding ciliary modules with hypomorphic variants in ciliary genes playing a role in early steps of ciliogenesis associated with juvenile-to-late onset NPH forms. Thus, our data confirm a considerable proportion of late-onset NPH suggesting an underdiagnosis in adult chronic kidney disease

LA MALADIE DE HIRSCHSPRUNG (UN MODELE DE MALADIE MULTIGENIQUE)

PARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Devenir à long terme de la polykystose rénale autosomique dominante diagnostiquée in utero ou à la naissance

Depuis l avènement de l échographie prénatale, la polykystose rénale autosomique dominante est de plus en plus souvent diagnostiquée in utero. Peu de données existent sur le devenir à long terme de ces patients. Nous avons inclus entre 1981 et 2006 22 fœtus et 4 nouveau-nés avec des gros reins hyperéchogènes et au moins un parent atteint, et exclu 3 grossesses interrompues. La transmission était maternelle dans 16 cas. Un oligoamnios a été observé dans 5 cas. A la naissance: 2 des 26 enfants avaient un pneumothorax, 3 une hypertension artérielle (HTA), et 2 une insuffisance rénale chronique (IRC). Au cours du suivi, 5 ont eu une HTA, 5 des infections urinaires, et 2 des hématuries macroscopiques. Au dernier examen (76 mois; 0,5-262), 19 (âge moyen 5,5 ans) étaient asymptomatiques, 54 (âge moyen 8,5 ans) étaient traités pour une HTA, 2 (âge moyen 9,7 ans) avaient une protéinurie modérée, et 2 avaient une IRC avec un débit de filtration glomérulaire de 53 et 25 ml/min/1,73m2 à 16,1 et 21,8 ans. Les enfants avec des reins augmentés de taille sur les échographies postnatales avaient plus souvent des manifestations cliniques que les autres. Parmi les 25 frères et sœurs, 7 étaient atteints dont 5 détectés dans l enfance et 2 in utero. En conclusion, le pronostic à long terme est bon chez la plupart des enfants avec une polykystose dominante prénatale, au moins durant l enfance. Le sexe du parent transmetteur n est pas un facteur de risque de forme périnatale de polykystose dominante. Une proportion importante des frères et sœurs a des kystes rénaux précoces. Enfin, les anomalies échographiques postnatales semblent associées à une plus grande fréquence de manifestations cliniquesPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Les Mutations de NPHP2 et NPH3 dans la néphronophtise infantile

AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Analyse des gènes EYA1, SIX1 ET SIX5 dans une cohorte de 64 patients atteints d un syndrome branchio-oto-rénal

Le syndrome branchio-oto-rénal (BOR), de transmission autosomique dominante, associe une surdité, des anomalies des arcs branchiaux et une atteinte rénale. Ce syndrome est génétiquement hétérogène et est associé à des mutations homozygotes des gènes EYA1, SIX1, et SIX5. L objectif de cette étude rétrospective multicentrique est d évaluer la fréquence des mutations et délétions du gène EYA1, la fréquence des mutations ponctuelles des gènes SIX1 et SIX5 et d analyser les phénotypes associés à ces mutations. Il nous semble aussi intéressant de préciser la fréquence des mutations chez les BOR atypiques. Nous avons étudié une cohorte de 64 patients atteints d un syndrome BOR, en définissant deux groupes, les syndromes BOR typiques et les BOR atypiques. Nous avons séquencé tous les exons codants d EYA1, SIX1 et SIX5, et pour le gène EYA1, les délétions ont été recherchées par la méthode QMPSF. Chez les 31 familles BOR typiques, nous avons identifié 21 mutations d EYA1 (68%) dont deux délétions, une mutation de SIX1 (3%), mais aucune mutation de SIX5, donc 71% de la population BOR typique porte une mutation sur l un de ces trois gènes. Chez les BOR atypiques, seules deux mutations d EYA1 ont été identifiées. 93% de cette population n a aucune mutation identifiée. Sur le plan clinique, nous avons noté des phénotypes particuliers associés aux mutations d EYA1. Un patient porteur d un variant SIX5 présente un tableau très atypique. Notre étude est la première à préciser la fréquence des mutations dans les BOR atypiques. Elle confirme le faible taux de délétion d EYA1 et de mutations de SIX1 et SIX5, et apporte de nouvelles perspectives dans la stratégie diagnostique du BOR.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Devenir à long terme de la polykystose rénale autosomique dominante diagnostiquée in utero ou à la naissance

Depuis l avènement de l échographie prénatale, la polykystose rénale autosomique dominante est de plus en plus souvent diagnostiquée in utero. Peu de données existent sur le devenir à long terme de ces patients. Nous avons inclus entre 1981 et 2006 22 fœtus et 4 nouveau-nés avec des gros reins hyperéchogènes et au moins un parent atteint, et exclu 3 grossesses interrompues. La transmission était maternelle dans 16 cas. Un oligoamnios a été observé dans 5 cas. A la naissance: 2 des 26 enfants avaient un pneumothorax, 3 une hypertension artérielle (HTA), et 2 une insuffisance rénale chronique (IRC). Au cours du suivi, 5 ont eu une HTA, 5 des infections urinaires, et 2 des hématuries macroscopiques. Au dernier examen (76 mois; 0,5-262), 19 (âge moyen 5,5 ans) étaient asymptomatiques, 54 (âge moyen 8,5 ans) étaient traités pour une HTA, 2 (âge moyen 9,7 ans) avaient une protéinurie modérée, et 2 avaient une IRC avec un débit de filtration glomérulaire de 53 et 25 ml/min/1,73m2 à 16,1 et 21,8 ans. Les enfants avec des reins augmentés de taille sur les échographies postnatales avaient plus souvent des manifestations cliniques que les autres. Parmi les 25 frères et sœurs, 7 étaient atteints dont 5 détectés dans l enfance et 2 in utero. En conclusion, le pronostic à long terme est bon chez la plupart des enfants avec une polykystose dominante prénatale, au moins durant l enfance. Le sexe du parent transmetteur n est pas un facteur de risque de forme périnatale de polykystose dominante. Une proportion importante des frères et sœurs a des kystes rénaux précoces. Enfin, les anomalies échographiques postnatales semblent associées à une plus grande fréquence de manifestations cliniquesPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Ultrasound evaluation of prognosis in fetuses with posterior urethral valves

Purpose: The aim of this study was to evaluate the ability of prenatal ultrasound markers to predict postnatal renal prognosis in fetuses with posterior urethral valves. Methods: Medical files on fetuses with prenatal diagnosis of posterior urethral valves from 2000 to 2006 were reviewed retrospectively. Data from prenatal follow-up included gestational age at diagnosis, ultrasound renal parenchyma evaluation, and presence and time of oligohydramnios onset. Prenatal parameters studied were correlated to postnatal renal function. Results: Thirty-one male fetuses were included. Six pregnancies were terminated. Of the remaining 25 pregnancies that were continued, 4 children had abnormal creatine and 21 normal creatinine levels at follow-up. Presence and time of oligohydramnios onset did not differ between groups (P = .43). Ultrasound detected bilateral renal abnormalities in 3 fetuses (75%) with altered renal function, and 10 fetuses (55%) with normal creatinine, at follow-up. Conclusions: None of the ultrasound parameters evaluated were able to reliably predict postnatal renal function. (C) 2011 Elsevier Inc. All rights reserved

Mutation screening of the EYA1, SIX1 and SIX5 genes in a large cohort of patients harboring branchio-oto-renal syndrome calls into question the pathogenic role of SIX5 mutations

International audienceBranchio-oto-renal (BOR) syndrome is an autosomal dominant disorder characterized by branchial, ear and renal anomalies. Over 80 mutations in EYA1 have been reported in BOR. Mutations in SIX1, a DNA binding protein that associates with EYA1, have been reported less frequently. One group has recently described 4 missense mutations in SIX5 in 5 unrelated patients with BOR. Here, we report a screening of these three genes in a cohort of 140 patients from 124 families with BOR. We identified 36 EYA1 mutations in 42 unrelated patients, 2 mutations and one change of unknown significance in SIX1 in 3 unrelated patients, but no mutation in SIX5. We did not find correlation between genotype and phenotype, and observed a high phenotypic variability between and within BOR families. We show the difficulty in establishing a molecular diagnosis strategy in BOR syndrome: the screening focusing on patients with typical BOR would detect a mutation rate of 76%, but would also miss mutations in 9% of patients with atypical BOR. We detected a deletion removing three EYA1 exons in a patient who was previously reported to carry the SIX5 Thr552Met mutation. This led us to reconsider the role of SIX5 in the development of BOR

Immunosuppressive Treatment in Children With IgA Nephropathy and the Clinical Value of Podocytopathic Features

Introduction: There is a need for treatment guidelines and prognostic factor identification in children with primary IgA nephropathy. We analyzed the causative effect of steroids and the applicability of the Oxford classification. Methods: A total of 82 consecutive children (mean 10.6 years; median follow-up 3.3 years) were reviewed; 21 patients (25.6%) presented with acute kidney injury, and 6 (7.3%) with nephrotic syndrome. Renal biopsies were scored for Oxford classification and podocytopathic features in 2 groups: a group treated with steroid therapy (some in association with cyclophosphamide) and supportive care (renin angiotensin system blockade) and a group treated by supportive care alone. Results: The 2 groups were not comparable because baseline clinical data were different. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) in immunosupressive group significantly improved between M0 (at onset) and M6 (6 months after treatment) from 89.9 [61.2–114.5] to 110.5 [93.7–120] ml/min per 1.73 m2, P < 0.001. Proteinuria also significantly decreased from (1.6 [1–4.3] to 0.3 [0.2–0.7] g/g, P < 0.001). In the supportive care group, eGFR and proteinuria remained stable. Podocytopathic features were predictive of renal function decline by univariable (−4.9 ± 14.9 ml/min per 1.73 m2, P = 0.0079) and multivariable analysis and of poor renal prognosis to a combined event (renal function impairment more than 10% of the eGFR baseline or chronic kidney disease stage 3 at 6 months) in univariable analysis. MEST-C score failed to prove its prognostic value. Conclusion: Immunosuppressive treatment, especially steroid therapy, seems beneficial in children with glomerular inflammation and proliferation. The Oxford classification does not appear to be entirely appropriate in predicting long-term renal prognosis for children, whereas the characteristics of podocytopathy are strongly predictive of renal prognosis. Keywords: children, histopathology, IgA nephropathy, renal biopsy, steroi