Removing critical gaps in chemical test methods by developing new assays for the identification of thyroid hormone system-disrupting chemicals—the athena project

The test methods that currently exist for the identification of thyroid hormone system-disrupting chemicals are woefully inadequate. There are currently no internationally validated in vitro assays, and test methods that can capture the consequences of diminished or enhanced thyroid hormone action on the developing brain are missing entirely. These gaps put the public at risk and risk assessors in a difficult position. Decisions about the status of chemicals as thyroid hormone system disruptors currently are based on inadequate toxicity data. The ATHENA project (Assays for the identification of Thyroid Hormone axis-disrupting chemicals: Elaborating Novel Assessment strategies) has been conceived to address these gaps. The project will develop new test methods for the disruption of thyroid hormone transport across biological barriers such as the blood–brain and blood–placenta barriers. It will also devise methods for the disruption of the downstream effects on the brain. ATHENA will deliver a testing strategy based on those elements of the thyroid hormone system that, when disrupted, could have the greatest impact on diminished or enhanced thyroid hormone action and therefore should be targeted through effective testing. To further enhance the impact of the ATHENA test method developments, the project will develop concepts for better international collaboration and development in the area of thyroid hormone system disruptor identification and regulation

S-Phase Favours Notch Cell Responsiveness in the Drosophila Bristle Lineage

We have studied cell sensitivity to Notch pathway signalling throughout the cell cycle. As model system, we used the Drosophila bristle lineage where at each division N plays a crucial role in fate determination. Using in vivo imaging, we followed this lineage and activated the N-pathway at different moments of the secondary precursor cell cycle. We show that cells are more susceptible to respond to N-signalling during the S-phase. Thus, the period of heightened sensitivity coincided with the period of the S-phase. More importantly, modifications of S-phase temporality induced corresponding changes in the period of the cell's reactivity to N-activation. Moreover, S-phase abolition was correlated with a decrease in the expression of tramtrack, a downstream N-target gene. Finally, N cell responsiveness was modified after changes in chromatin packaging. We suggest that high-order chromatin structures associated with the S-phase create favourable conditions that increase the efficiency of the transcriptional machinery with respect to N-target genes

Les hormones thyroïdiennes régulent le destin des cellules souches neurales

Les hormones thyroïdiennes (HT) sont essentielles pour le bon fonctionnement du cerveau tout au long de la vie des vertébrés, dès les stades précoces du neuro-développement. Des études épidémiologiques ont montré l’importance des HT de la mère pendant les premiers mois du développement fœtal : une déficience précoce en HT maternelles entraîne à long terme des altérations du développement cognitif et du comportement social de l’enfant. L’apport des modèles animaux, non seulement les modèles mammifères mais également les modèles alternatifs (poisson zèbre, xénope, poulet), a permis de décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernés par les HT lors du développement cérébral. En particulier le modèle rongeur a contribué à montrer que les HT ont également un rôle crucial chez l’adulte, principalement au sein de deux niches neurogéniques majeures, la zone sous-ventriculaire et la zone sous-granulaire de l’hippocampe où elles régulent finement le destin des cellules souches neurales (CSN). Une question essentielle en biologie des cellules souches est de comprendre, comment les HT gouvernent le devenir des CSN vers un destin neural ou glial et ce, afin de contribuer au développement du cerveau et de maintenir ses fonctions tout au long de la vie adulte dans des conditions physiologiques et lors d’un dommage cérébral (maladies neurodégénératives, maladies démyélinisantes ou accident vasculaire cérébral). Notre revue fait le point sur les connaissances actuelles sur le rôle d’un signal endocrinien clé, les HT, lors du développement du cerveau et de la neurogenèse adulte, et principalement chez les mammifères, notamment l’Homme

Liens entre la voie de signalisation Notch et le cycle cellulaire chez la drosophile

Ma thèse a porté sur les liens entre le cycle cellulaire et la détermination cellulaire avec pour modèle d étude, le lignage des microchaetes chez la drosophile. Dans ce lignage, à chaque division, la voie de détermination Notch (N) joue un rôle essentiel dans l acquisition de destins cellulaires distincts. Je me suis intéressée à la façon dont la voie N et le cycle cellulaire interagissent dans le contrôle temporel de la détermination et de la prolifération au cours du développement. J ai mis en évidence un nouveau mode d action de la voie N qui dépend de l état de la cellule. Tout d abord, in vivo, l activation des gènes de détermination cellulaire par N dépend de la phase S. Par ailleurs, N influence la progression du cycle cellulaire : (i) N régule négativement la transition G2/M (ii) Dans des conditions de stress réplicatif, N régule positivement la progression de la phase S alors que, dans une situation sauvage, celle-ci ne semble pas influencer le déroulement de la phase S. Ces données renforcent l idée que la réponse cellulaire à N varie selon l état même des cellules (ici défini par la phase du cycle cellulaire ou les conditions de stress réplicatif).PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Comparative approaches to understanding thyroid hormone regulation of neurogenesis

International audienceThyroid hormone (TH) signalling, an evolutionary conserved pathway, is crucial for brain function and cognition throughout life, from early development to ageing. In humans, TH deficiency during pregnancy alters offspring brain development, increasing the risk of cognitive disorders. How TH regulates neurogenesis and subsequent behaviour and cognitive functions remains a major research challenge. Cellular and molecular mechanisms underlying TH signalling on proliferation, survival, determination, migration, differentiation and maturation have been studied in mammalian animal models for over a century. However, recent data show that THs also influence embryonic and adult neurogenesis throughout vertebrates (from mammals to teleosts). These latest observations raise the question of how TH availability is controlled during neurogenesis and particularly in specific neural stem cell populations. This review deals with the role of TH in regulating neurogenesis in the developing and the adult brain across different vertebrate species. Such evo-devo approaches can shed new light on (i) the evolution of the nervous system and (ii) the evolutionary control of neurogenesis by TH across animal phyla. We also discuss the role of thyroid disruptors on brain development in an evolutionary context

Conduite à tenir devant une sécheresse buccale

National audienc