Resilience to social defeat-induced increased in ethanol intake: neuroinflammation response

El estrés social es el principal factor de riesgo de las conductas adictivas. El fenotipo susceptible al estrés se ha convertido en la última década en un objetivo de estudio para la aplicación de tratamientos eficaces que mejoren la resiliencia al estrés. La promoción del afrontamiento activo mediante intervenciones farmacológicas y ambientales positivas está científicamente validada en el tratamiento de las adicciones. Sin embargo, estas intervenciones para promover la resiliencia durante la adolescencia como medida preventiva de experiencias estresantes intensas durante la edad adulta no han sido ampliamente estudiadas. Por ello, el objetivo principal de la presente Tesis Doctoral fue desarrollar estrategias farmacológicas y ambientales para potenciar la resiliencia ante los efectos negativos inducidos por la derrota social sobre el comportamiento y la respuesta neuroinflamatoria. Para alcanzar este objetivo, primero confirmamos y caracterizamos el potencial neuroinflamatorio del estrés por derrota social y su mediación en el aumento del consumo de etanol utilizando el paradigma operante de autoadministración oral. Posteriormente, basándonos en informes anteriores de nuestro laboratorio y de otros, evaluamos el potencial de la administración de oxitocina o del ejercicio físico para amortiguar los efectos negativos de la derrota social sobre el consumo de etanol y la respuesta neuroinflamatoria. Tras confirmar que estas intervenciones potencian la resiliencia a los efectos deletéreos de la derrota social, nos propusimos caracterizar el potencial preventivo del ejercicio, el enriquecimiento ambiental o la inoculación de estrés durante la adolescencia. Estos estudios caracterizaron además la vulnerabilidad y resiliencia a la experiencia de estrés social durante la adolescencia en ratones, ya que la respuesta a la derrota social es compleja y única durante esta etapa de la vida. Finalmente, se inició una nueva línea de investigación durante una estancia de investigación internacional para profundizar en la caracterización de los fenotipos resiliente/susceptible, centrándose en el estudio de los cambios morfológicos neuronales y sinápticos y la astrogliosis en estructuras cerebrales clave. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral nos permiten confirmar que la derrota social contribuye al desarrollo de conductas de evitación social y aumenta el consumo de etanol a largo plazo a través de la activación del sistema inmune. Hemos confirmado la existencia de fenotipos distintos basados en las respuestas conductuales de evitación social inducidas por la derrota social. El estrés social produce efectos negativos, pero no en todos los animales expuestos, ya que sólo un porcentaje de ellos desarrolla un perfil susceptible a comportamientos de tipo depresivo y a un mayor consumo de alcohol. Además, hemos caracterizado a los animales susceptibles y resilientes a los efectos de la derrota social, tanto cuando ésta se produce en la edad adulta como cuando se experimenta en la adolescencia. Pero nuestro principal objetivo ha sido potenciar la respuesta de resiliencia y hemos demostrado que intervenciones farmacológicas como la administración de oxitocina o ambientales como el ejercicio físico pueden potenciar la respuesta de resiliencia. Sin embargo, estas intervenciones también pueden aplicarse de forma preventiva durante la adolescencia. Por ejemplo, el ejercicio físico, el enriquecimiento ambiental o la exposición a un estresor social de baja intensidad antes de experimentar la derrota social inducen una potente respuesta resiliente. Estas intervenciones contribuirán al desarrollo de terapias preventivas y terapéuticas individualizadas en el tratamiento de los trastornos adictivos. Todos estos efectos protectores pueden ser producidos por diversos mecanismos, algunos de ellos estudiados en esta Tesis Doctoral, como los cambios en el BDNF o en la arquitectura neuronal. Sin embargo, el mecanismo fundamental que parece ser común en los animales resilientes es la disminución de la respuesta neuroinflamatoria que siempre se observa aumentada en los animales susceptibles a la derrota.Social stress is the main risk factor for addictive behaviors. Stress-susceptible phenotypes have become in the last decade a target of study for the application of effective treatments to enhance stress resilience. Promoting active coping through positive pharmacological and environmental interventions is scientifically validated in the treatment of addictions. However, these interventions to promote resilience during adolescence as a preventive measure for intense stressful experiences during adulthood have not been widely studied. Therefore, the main aim of the present Doctoral Thesis was to develop pharmacologic and environmental strategies to enhance resilience to the negative effects induced by social defeat on behavior and the neuroinflammatory response. To reach this aim, we first confirmed and characterized the neuroinflammatory potential of social defeat stress and its mediation of increased ethanol consumption using the operant paradigm of oral self-administration. Subsequently, based on previous reports from our laboratory and others, we assessed the potential of oxytocin administration or physical exercise to buffer the negative effects of social defeat on ethanol consumption and the neuroinflammatory response. After confirming that these interventions potentiate resilience to the deleterious effects of social defeat, we set out to characterize the preventive potential of exercise, environmental enrichment or stress inoculation during adolescence. These studies further characterized the vulnerability and resilience to social stress experience during adolescence in mice, since the response to social defeat is complex and unique during this stage of life. Finally, a new line of research was initiated during an international research stay to further characterize resilient/susceptible phenotypes, focusing on the study of neuronal and synaptic morphological changes and astrogliosis in key brain structures. The results obtained in this Doctoral Thesis allow us to confirm that social defeat contributes to the development of social avoidance behaviors and increases long-term ethanol consumption through the activation of the immune system. We have confirmed the existence of distinct phenotypes based on social avoidance behavioral responses induced by social defeat. Social stress produces negative effects, but not in all exposed animals, since only a percentage of them develop a profile susceptible to depressive-type behaviors and increased alcohol consumption. Moreover, we have characterized susceptible and resilient animals to the effects of social defeat, both when it occurs in adulthood and when it is experienced in adolescence. But our main goal has been to enhance the resilience response and we have shown that pharmacological interventions such as oxytocin administration or environmental interventions such as physical exercise can enhance the resilience response. However, these interventions can also be applied preventively during adolescence. For example, physical exercise, environmental enrichment or exposure to a low-intensity social stressor before experiencing social defeat induce a powerful resilient response. These interventions will contribute to the development of individualized preventive and therapeutic therapies in the treatment of addictive disorders. All these protective effects can be produced by various mechanisms, some of them studied in this Doctoral Thesis, such as changes in BDNF or in neuronal architecture. However, the fundamental mechanism that appears to be common in resilient animals is a decrease in the neuroinflammatory response that is always observed to be increased in susceptible defeated animals

Neuroinflamación: pasarela entre el estrés y la adicción

Nuestros resultados respaldan el papel de la respuesta inflamatoria en los efectos que produce el estrés social sobre la respuesta a drogas

Inoculación de estrés en la adolescencia: atenuación de los efectos reforzantes y motivacionales del etanol inducido por estrés social en ratones macho

Numerosos estudios han demostrado que la exposición a estrés social está relacionada con un mayor riesgo a desarrollar un trastorno por abuso de sustancias. Las experiencias estresantes durante la adolescencia pueden afectar al desarrollo del cerebro, ejerciendo así una influencia profunda y duradera en el desarrollo mental y la salud psicológica. Existe una hipótesis relacionada con la exposición al estrés en etapas tempranas de la vida que presupone que los individuos que han experimentado un estrés de moderada o baja intensidad, pueden adquirir cierta resistencia a exposiciones más profundas en la adultez. En este estudio nos propusimos estudiar esta hipótesis como una forma de potenciar la resiliencia ante las adversidades. Evaluamos el efecto de una única exposición a derrota social (DS) durante la adolescencia sobre el incremento en los efectos reforzantes y motivacionales del consumo voluntario de etanol inducido por la exposición a un estrés social repetido e intermitente durante la adultez. Los animales fueron inicialmente divididos en grupo Control (no estresado) y grupo derrotado. Durante la adolescencia todos los animales fueron sometidos a una única exposición de DS (día postnatal 28). Tres semanas después, los animales del grupo derrota fueron sometidos a 4 sesiones de confrontación con un residente agresivo en intervalos de 72h, mientras el grupo control fue expuesto a sesiones de deambulación sin residente. 24 h después de la última DS, los ratones derrotados se clasificaron entre resilientes y susceptibles dependiendo de su respuesta a una prueba de retraimiento social (modelo de síntomas depresivos). Para evaluar el consumo voluntario y la motivación por el etanol, tres semanas después de la última DS, utilizamos los paradigmas de drinking in the dark y de la autoadministración oral de etanol (20%). A pesar de que tras la DS en la adultez obtuvimos dos grupos diferenciados entre ratones derrotados resilientes (DS-R, no muestra retraimiento social) y susceptibles (DS-S, muestran retraimiento social), estos animales no mostraron un aumento en el consumo de etanol más elevado que el grupo control, contrariamente a lo observado en la literatura. En conjunto. Por lo tanto, nuestros datos apoyan la hipótesis de que el entrenamiento de inoculación de estrés, a través de la exposición a un estrés de baja intensidad durante la adolescencia, puede mejorar la resistencia a otros estresores de mayor intensidad en la adultez

Effect of Voluntary Wheel-Running Exercise on the Endocrine and Inflammatory Response to Social Stress: Conditioned Rewarding Effects of Cocaine

The present paper evaluates the effect of physical activity on the increase of the conditioned rewarding effects of cocaine induced by intermittent social stress and on the neuroinflammatory response that contributes to the enhancement of drug response. For that purpose, three studies were designed in which social stress was induced in different samples of mice through a social-defeat protocol; the mice underwent an increase of physical activity by different modalities of voluntary wheel running (continuous and intermittent access). The results showed that continuous access to running wheels prior to stress enhanced the establishment of cocaine place preference, whereas an intermittent access exerted a protective effect. Wheel running contingent to cocaine administration prevented the development of conditioned preference, and if applied during the extinction of drug memories, it exerted a dual effect depending on the stress background of the animal. Our biological analysis revealed that increased sensitivity to cocaine may be related to the fact that wheel running promotes inflammation though the increase of IL-6 and BDNF levels. Together, these results highlight that physical exercise deeply impacts the organism's response to stress and cocaine, and these effects should be taken into consideration in the design of a physical interventio

Antagonism of corticotropin-releasing factor CRF1 receptors blocks the enhanced response to cocaine after social stress

Numerous studies have shown that social defeat stress induces an increase in the rewarding effects of cocaine. In this study we have investigated the role played by the main hypothalamic stress hormone, corticotropin-releasing factor (CRF), in the effects that repeated social defeat (RSD) induces in the conditioned rewarding effects and locomotor sensitization induced by cocaine. A total of 220 OF1 mice were divided into experimental groups according to the treatment received before each social defeat: saline, 5 or 10 mg/kg of the nonpeptidic corticotropin- releasing factor CRF1 receptor antagonist CP-154,526, or 15 or 30 μg/kg of the peptidic corticotropinreleasing factor CRF2 receptor antagonist Astressin2-B. Three weeks after the last defeat, conditioned place preference (CPP) induced by 1 mg/kg of cocaine was evaluated. Motor response to 10 mg/kg of cocaine was also studied after a sensitization induction. Blockade of corticotropin-releasing factor CRF1 receptor reversed the increase in cocaine CPP induced by social defeat. Conversely, peripheral corticotropin-releasing factor CRF2 receptor blockade produced similar effects to those observed in socially stressed animals. The effect of RSD on cocaine sensitization was again blocked by the corticotropin-releasing factor CRF1 receptor antagonist, while peripheral CRF2 receptor antagonist did not show effect. Acute administration of Astressin2-B induced an anxiogenic response. Our results confirm that CRF modulates the effects of social stress on reinforcement and sensitization induced by cocaine in contrasting ways. These findings highlight CRF receptors as potential therapeutic targets to be explored by research about stress-related addiction problems