The stress connection in cancer: the adrenergic fuelling of breast tumors

Cancer progression involves complex interactions between tumor cells and the surrounding microenvironment. Chronic psychosocial stress and sympathetic nervous system activation lead to abnormal catecholamine release, impacting tumor cells directly and indirectly and fuelling cancer-promoting effects. However, the same adrenergic Receptor (AR) that mediate these effects could also convey exercise-related beneficial changes. Epidemiological studies show conflicting associations between stress, AR inhibitors, and breast cancer (BC) metastatic progression. Adrenergic sympathetic stress triggers sustained inflammatory and hypoxic-related signaling pathways, alters function and distribution of immune cell populations, and remodels blood vessels, leading to immunosuppression and premetastatic site formation. Activated AR initiate feedback loops with tyrosine kinase receptors and chemokine receptors, affecting stem-related transcription factors, pro-inflammatory mediators, angiogenic factors, and energy metabolism regulators, promoting tumor growth and invasion. Understanding molecular mechanisms of agonistic and antagonistic AR ligands and crosstalk with other signaling pathways is crucial for developing effective therapies targeting adrenergic-driven BC progressionP2022/BMD-7209/INTEGRAMUNE-CM, SEV2016-064

Cell-Type Specific GRK2 Interactomes: Pathophysiological Implications

G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) is emerging as a key hub in cell signaling cascades. In addition to modulating activated G protein-coupled receptors, GRK2 can phosphorylate and/or functionally interact with a complex network of cellular proteins in a cell-type and physiological context-dependent way. A combination of such canonical and noncanonical interactions underlies the participation of this kinase in the control of cell migration, proliferation or metabolism and in integrated processes at the tissue or whole organism levels, such as angiogenesis, cardiovascular function, or insulin resistance, among others. Its role as a signaling node and the fact that altered levels of GRK2 are detected in a variety of pathological conditions put forward this protein as a potentially relevant diagnostic and therapeutic targe

Regulation of GRK2 by Mdm2 and the APC/C complex: a way to fine-tune dynamics and faithful progression of the cell cycle

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 15-09-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-03-2019La degradación proteasomal de quinasas esenciales es el mecanismo de regulación mayoritario en el control del ciclo celular. Aunque inicialmente caracterizada como uno de los principales efectores de la desensibilización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), la quinasa GRK2 se perfila como un nodo emergente en la señalización celular por su capacidad para regular distintas proteínas señalizadoras y procesos celulares. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de esta quinasa favorece la señalización en vías de factores de crecimiento y la proliferación y la supervivencia de distintos tipos de células tumorales de mama. Por otra parte, hemos descrito que fluctuaciones en GRK2 parecen tener un papel regulador de GRK2 en la progresión del ciclo celular, mientras que su estabilización disminuye la eficacia con la que la célula detiene el ciclo en respuesta a sustancias genotóxicas. Por tanto, estudiar cómo y por qué cambian los niveles de GRK2 en las distintas fases del ciclo celular podría ayudar a entender el papel de esta quinasa en el crecimiento tumoral. Hemos descubierto que los niveles de GRK2 disminuyen progresivamente durante la fase G2 y mitosis como consecuencia de una cooperación secuencial de las E3 ligasas Mdm2 y APC/C. Durante la fase G2, el complejo CDK2/Ciclina A fosforila a GRK2, facilitando la interacción con la prolil-isomerasa Pin1 y permitiendo su posterior ubiquitinación por Mdm2. Por el contrario, el complejo APC/CCdc20 es el responsable de promover la degradación de GRK2 en mitosis, reconociendo un motivo de destrcucción D-Box en su secuencia en un proceso insensible al punto de restricción del huso. Por otra parte, en la fase G1 varios mecanismos dependientes de la quinasa CK2 protegen a GRK2 de la acción del complejo APC/CCdh1, permitiendo la recuperación de sus niveles. Si se impide que tengan lugar estos procesos secuenciales de disminución y recuperación de GRK2, se producen alteraciones significativas en la proliferación, duración de la fase G1 y progresión de la mitosis. Nuestros datos sugieren que estas alteraciones pueden estar relacionadas con la demostrada influencia de GRK2 en la separación de centrosomas impulsada por EGF en G2 y con el papel de GRK2 en la modulación de la dinámica de microtúbulos mediante la fosforilación de la tubulin-deacetilasa HDAC6. Resulta interesante que la ganancia de función de GRK2 en G1 parece contribuir a la adaptación de dinámicas de ciclo celular a decisiones de destino celular, ya que el acortamiento de la fase G1 del mutante DBox de GRK2 corresponde con ciertas características de células indiferenciadas. Además, nuestros datos apuntan a posibles interacciones de GRK2 con importantes reguladores del proceso de citoquinesis. Curiosamente, hemos detectado la presencia de GRK2 en el midbody y hemos visto que la expresión de mutantes defectivos en estabilidad o actividad afecta al progreso de la citoquinesis y provoca cambios en el contenido proteico del midbody; probablemente alterando puntos críticos del proceso como la organización del anillo contráctil, el posicionamiento y hundimiento del surco de división y a la abscisión final del midbody. En resumen, nuestros resultados sugieren que una degradación inadecuada de GRK2 durante el ciclo celular puede comprometer la fidelidad de la división celular por medio de una rápida progresión en G1 y el deterioro del ensamblaje y la funcionalidad del huso mitótico en la mitosis, así como en la citoquinesis, contribuyendo en conjunto al aumento de poliploidía e inestabilidad genómica.La realización de esta Tesis ha sido posible gracias a fondos de Proyectos I+D+i correspondientes al Programa Estatal de Investigación, Desarrollo e Innovación Orientada a los Retos de la Sociedad del Ministerio de Economía y Competitividad, y de la Fundación Severo Ochoa. La autora también ha recibido apoyo a través de becas de EMBO, IUBMB, FEBS y SEBBM para asistencia a congresos