Knock-in models related to Alzheimer’s disease: synaptic transmission, plaques and the role of microglia

Background: Microglia are active modulators of Alzheimer’s disease but their role in relation to amyloid plaques and synaptic changes due to rising amyloid beta is unclear. We add novel findings concerning these relationships and investigate which of our previously reported results from transgenic mice can be validated in knock-in mice, in which overexpression and other artefacts of transgenic technology are avoided. Methods: AppNL-F and AppNL-G-F knock-in mice expressing humanised amyloid beta with mutations in App that cause familial Alzheimer’s disease were compared to wild type mice throughout life. In vitro approaches were used to understand microglial alterations at the genetic and protein levels and synaptic function and plasticity in CA1 hippocampal neurones, each in relationship to both age and stage of amyloid beta pathology. The contribution of microglia to neuronal function was further investigated by ablating microglia with CSF1R inhibitor PLX5622. Results: Both App knock-in lines showed increased glutamate release probability prior to detection of plaques. Consistent with results in transgenic mice, this persisted throughout life in AppNL-F mice but was not evident in AppNL-G-F with sparse plaques. Unlike transgenic mice, loss of spontaneous excitatory activity only occurred at the latest stages, while no change could be detected in spontaneous inhibitory synaptic transmission or magnitude of long-term potentiation. Also, in contrast to transgenic mice, the microglial response in both App knock-in lines was delayed until a moderate plaque load developed. Surviving PLX5266-depleted microglia tended to be CD68-positive. Partial microglial ablation led to aged but not young wild type animals mimicking the increased glutamate release probability in App knock-ins and exacerbated the App knock-in phenotype. Complete ablation was less effective in altering synaptic function, while neither treatment altered plaque load. Conclusions: Increased glutamate release probability is similar across knock-in and transgenic mouse models of Alzheimer’s disease, likely reflecting acute physiological effects of soluble amyloid beta. Microglia respond later to increased amyloid beta levels by proliferating and upregulating Cd68 and Trem2. Partial depletion of microglia suggests that, in wild type mice, alteration of surviving phagocytic microglia, rather than microglial loss, drives age-dependent effects on glutamate release that become exacerbated in Alzheimer’s disease

Meer water met regelbare drainage?

Dit rapport geeft aan de hand van resultaten van vijf Nederlandse praktijkproeven inzicht in de mogelijkheden van regelbare of peilgestuurde drainage. Deze vorm van drainage - waarbij boeren de grondwaterstand op hun percelen flexibel kunnen regelen - houdt in tegenstelling tot conventionele drainage veel beter rekening met de uiteenlopende wensen en behoeften vanuit de landbouw, natuur, milieu en waterbeheer. Dit kan de realisatie van waterkwaliteits- en waterkwantiteitsdoelstellingen door waterschappen bevorderen en tegelijkertijd de bedrijfsvoering van agrariërs verbeteren

Waterdragers

In het waterbeheer en de ruimtelijke ordening wordt steeds meer gebruik gemaakt van de watersysteembenadering. Dit rapport behandelt in vier essays de aspecten die bijdragen aan een goede afstemming en communicatie tussen deze beleidsvelden. Het betreft het omgaan met definities, het proces van planvorming naar uitvoering, het gebruik van modellen, en ontwerp als instrumenten voor planvorming. Geconcludeerd wordt dat maatwerk, draagvlak en visualisatie sleutelbegrippen zijn voor een succesvolle integratie van waterbeheer en ruimtelijke ordening

Modelonderzoek naar samengestelde peilgestuurde drainage

Conventionele drainage leidt tot een aanzienlijke daling van de grondwaterstand en vooral daardoor tot een sterke toename van de stikstofbelasting en een behoorlijke afname van de fosforbelasting naar het oppervlaktewater. Uit modelonderzoek volgt dat door de aanleg van samengestelde peilgestuurde drainage de toename van de stikstofbelasting en de grondwaterstandsdaling kan worden vermeden, mits men de drains verdiept aanlegt en hogere streefpeilen hanteert. Ombouwen van bestaande drainage naar samengestelde peilgestuurde drainage (met hogere streefpeilen) leidt tot hogere grondwaterstanden, een reductie van de stikstofbelasting en een toename van de fosforbelasting. Door verdiepte aanleg of intensivering van de drainage (waardoor minder maaiveldafvoer optreedt) stopt de toename van de fosforbelastin

Waterdragers

In het waterbeheer en de ruimtelijke ordening wordt steeds meer gebruik gemaakt van de watersysteembenadering. Dit rapport behandelt in vier essays de aspecten die bijdragen aan een goede afstemming en communicatie tussen deze beleidsvelden. Het betreft het omgaan met definities, het proces van planvorming naar uitvoering, het gebruik van modellen, en ontwerp als instrumenten voor planvorming. Geconcludeerd wordt dat maatwerk, draagvlak en visualisatie sleutelbegrippen zijn voor een succesvolle integratie van waterbeheer en ruimtelijke ordening

Watercactussen en zee-egels: Een verkenning van de toekomstige opgave voor waterbeheer en waterbeleid

\u91Watercactussen en zee-egels\u92, de naam zegt het al, wil prikkelen. Dat is immers een van de doelen van het onderzoeksprogramma Waterverkenningen van de Rijkswaterstaat. Dit onderzoeksprogramma kent twee sporen. Het eerste spoor bouwt kennis op van nieuwe thema\u92s in het waterbeheer, bijvoorbeeld water en ruimte, en verkent hoe nieuwe inzichten doorwerken in de strategische keuzes in beleid en beheer. Het tweede spoor is nadrukkelijk gekoppeld aan voor water belangrijke beleidsnota\u92s; waterverkenningen willen de beleidsvoorbereiding inspireren door te schetsen. Het kwalitatieve heeft dus de voorkeur boven het kwantitatieve. \u91Watercactussen en zee-egels\u92 past in het tweede spoor. Ter voorbereiding van een volgende water-beleidsnota - of dat nu een plusversie vierde Nota, een tweede Evaluatienota, of een brief aan de Kamer wordt, is nog niet uitgemaakt - is in de Waterverkenningen in opdracht van de beleidsdirectie water een aantal activiteiten gestart. Zo wordt bezien wat er op andere beleidsterreinen over water wordt gezegd of wat daar voor water relevant is (\u91Scanning the policy\u92). Het \u91Trendrapport Verkeer en Waterstaat\u92 brengt de huidige trends in zowel de samenleving als de waterwereld in beeld. \u91Watercactussen en zeeegels\u92, tenslotte, kijkt vooruit. Hoe zou de samenleving in 2030 er uit kunnen zien en wat betekent dat voor waterbeleid en -beheer? Gezamenlijk schetsen zij het decor waartegen het waterbeleid zich afspeelt en de mogelijke ontwikkelingen daarin. Samen met de beleidsdirectie water zullen de conclusies uit deze drie projekten medio 2000 worden vervat in een discussienotitie. Aan die notitie wordt slechts één eis gesteld; zij moet inspireren. \u91Watercactussen en zee-egels\u92 heeft zich door gerenommeerde denkers uit allerlei geledingen van de maatschappij laten inspireren tot schetsen van Nederland, Europa en de Wereld in 2030. Soms lijken die schetsen wild, andere zijn juist realistisch, maar steeds belichten zij een aspect van de toekomst dat zich zou kunnen aandienen. In dit rapport niets over apocalyptische rampen omdat rampspoed haast per definitie niet te voorspellen is. Ook klimaatverandering en zeespiegelstijging waren geen issue omdat die elders al uitgebreid voor het voetlicht komen. Het vertrekpunt zijn de maatschappelijke ontwikkelingen. Daaruit zijn de opgaven voor het waterbeheer gedestilleerd en deze vormen op hun beurt weer de basis voor mogelijke strategische oriëntaties van het waterbeheer voor het komende decennium. De toekomst laat zich niet vangen in een A4. \u91Watercactussen en zee-egels\u92 is dan ook geen blauwdruk. Een ander projektteam zou in de toekomst vast andere opgaven voor het water hebben gezien en dus ook andere strategische oriëntaties. Slechts één ding staat vast, het zal straks niet worden zoals in dit boekwerkje wordt geschetst. Doel is dus het debat want wie niet van gisteren is, denkt na over de toekomst. \u91Watercactussen en zee-egels\u92 is einde 1999 gemaakt door een team WL | Delft Hydraulics, het Instituut voor Milieuvraagstukken van de Vrije Universiteit, Accanto en de specialistische diensten RIZA en RIKZ van de Rijkswaterstaat. Maar zie daarvoor de colofon. Dit onderzoek is er één in een bont palet. Zij geven ieder op een eigen wijze antwoord op de vraag wat de toekomst in petto heeft. In een bijlage daarom een overzicht van verwante projekten, wat zij behelzen en waarin zij van elkaar verschillen.Waterverkenninge

Meer water met regelbare drainage?

Dit rapport geeft aan de hand van resultaten van vijf Nederlandse praktijkproeven inzicht in de mogelijkheden van regelbare of peilgestuurde drainage. Deze vorm van drainage - waarbij boeren de grondwaterstand op hun percelen flexibel kunnen regelen - houdt in tegenstelling tot conventionele drainage veel beter rekening met de uiteenlopende wensen en behoeften vanuit de landbouw, natuur, milieu en waterbeheer. Dit kan de realisatie van waterkwaliteits- en waterkwantiteitsdoelstellingen door waterschappen bevorderen en tegelijkertijd de bedrijfsvoering van agrariërs verbeteren