Vulnérabilité au stress post-traumatique suite à un traumatisme crânien : marqueurs neuroanatomiques, neurotrophiques et épigénétiques

Traumatic brain injury (TBI) is a major public health concern and vulnerability factor for psychiatric illness, post-traumatic stress disorder (PTSD) in particular. PTSD patients suffer from traumatic conditioned fear memory alterations, and display a reduced capacity for fear memory extinction: relapse of PTSD symptoms is frequent despite the effectiveness of behavioural therapy. TBI and PTSD share pathophysiological characteristics such as neuroanatomical abnormalities and defects in the functioning of neurotrophic systems. Irregularities in white matter and fear behaviour circuitry may be seen in both TBI and PTSD, and these could involve deregulated trophic factors. As such, the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the insulin-like growth factor system (IGF1 and IGF2) have been suggested as markers of TBI, and, by extension, psychiatric vulnerability. In a mouse model of TBI, we modelled certain behavioural aspects of PTSD and measured co-occurring neuroanatomical and trophic factor alterations. We induced TBI by controlled cortical impact in male C57BL/6J mice. Three weeks post-TBI, PTSD-like fear behaviours were assessed using a classical fear conditioning procedure. Our first study evaluated long-term fear extinction retention, risk-taking behaviours (in the open-field and elevated-plus maze tests), and spatial memory (Barnes maze test). Volumes of brain regions and white matter alterations were assessed in the fear circuitry by immunohistochemistry. In these regions, Bdnf expression and methylation status was evaluated by qPCR and methylated DNA immunoprecipitation. Our second study focused on the usefulness of the IGF system as a marker of TBI on the short- and long-term (3 days vs. 3 weeks), with or without subsequent fear conditioning. ELISA was used to determine blood IGF1 and IGF2 levels, and brain IGF1 levels in the conditioned fear circuitry. Igf1 expression and methylation status were also assessed. IGF2 cellular distribution was studied using immunohistochemistry. TBI does not affect fear acquisition and extinction, but weakens the long-term retention of fear extinction memory, causing spontaneous resurgence of conditioned fear. In addition, TBI induces risk-taking behaviours and a decrease in cognitive flexibility, symptoms also present in TBI and PTSD patients. Sham animals showed intermediary deficits relative to naïve mice. In the fear circuitry, white matter deficits and atrophies of some brain regions were found as well as alterations in Bdnf expression and methylation levels in the frontal cortex. Relative to BDNF, the IGF system responds more robustly to TBI in the hippocampus. Central IGF1 levels strongly increase on both the short and long term, with concomitant increases in gene expression and methylation levels. IGF2 undergoes massive reorganisation in the epithelium of the lateral ventricles on both the short and long term. Peripheral IGF1 and IGF2 levels are decreased in the long term after both TBI and traumatic-like stress but are unchanged in the short term by traumatic brain injury. Peripheral IGF1 is also decreased following fear-conditioning exposure alone, in the absence of TBI. Our work shows that experimental TBI predisposes to PSTD-like symptoms while simultaneously inducing neuroanatomical and trophic factor changes. While BDNF and IGF modifications may account for the behavioural and neurobiological deficits, peripheral IGF1 does not seem useful as a specific marker of physical or psychological trauma. Following TBI, the central IGF system undergoes reorganization in both the short and long term, but peripheral IGF1 and IGF2 are only affected on the long term after TBI. In addition, peripheral IGF1 is similarly affected by "traumatic" stress alone, a lack of specificity that is problematic in the context of the TBI/PTSD comorbidity. Nonetheless, it could be a marker of post-TBI recovery as well as a therapeutic target to treat the TBI/PTSD comorbidity.Le trauma crânien (TC) est un facteur de vulnérabilité aux troubles psychiatriques, notamment à l'état de stress post-traumatique (ESPT). Les patients ESPT souffrent d'une altération de la mémoire conditionnée par un évènement traumatisant. Ils ont une capacité réduite à éteindre les mémoires de peur : ils répondent bien aux thérapies comportementales mais les rechutes sont fréquentes. Le TC et l'ESPT ont en commun des altérations au niveau neuroanatomique et des systèmes neurotrophiques. La substance blanche et certaines régions impliquées dans les comportements de peur présentent des irrégularités chez les patients TC et ESPT pouvant impliquer une dérégulation des facteurs trophiques. Le « brain-derived neurotrophic factor » (BDNF) et le système « insulin-like growth factor » (IGF1 et IGF2) ont été suggérés comme marqueurs du TC, et donc des vulnérabilités psychiatriques résultantes. Dans un modèle murin de TC, nous avons modélisé certains symptômes de l'ESPT et mesuré les altérations neuroanatomiques et de facteurs neurotrophiques concomitantes. Un TC par impact cortical contrôlé a été induit chez des souris C57BL6/J mâles. Les comportements de peur de type ESPT ont été évalués avec le modèle du conditionnement de la peur 3 semaines après le TC. Notre première étude a évalué la rétention à long-terme de l'extinction de la mémoire de peur, les comportements de prise de risque (tests de l' « open-field » et du labyrinthe en croix surélevée), et la mémoire spatiale (test de Barnes). Les volumes et les altérations de la substance blanche ont été évalués dans les circuits de la peur par immunohistochimie. Dans ces régions, l'expression et l'état épigénétique du Bdnf ont été évalués par qPCR et immunoprécipitation de l'ADN méthylé. Notre deuxième étude a déterminé l'utilité de l'IGF en tant que marqueurs du TC à court et long terme (3 jours et 3 semaines), en lien ou non avec le conditionnement de la peur. Les niveaux d'IGF1 et d'IGF2 sanguins, et d'IGF1 cérébraux ont été évalués par ELISA, ainsi que l'expression et la méthylation d'Igf1 dans les régions liées aux comportements de peur conditionnée. La répartition cellulaire d'IGF2 a été étudiée par immunohistochimie. Le TC n'affecte pas l'acquisition et l'extinction de la peur conditionnée mais il rend plus labile à long terme la rétention de l'extinction de la peur, provoquant une résurgence spontanée de la peur conditionnée. Le TC induit aussi des comportements de prise de risque et une baisse de la flexibilité cognitive, symptômes présents chez les patients ESPT et TC. Les témoins opérés ont des déficits intermédiaires par rapport aux souris naïves. Dans les circuits de la peur, des diminutions de volumes et des déficits de la substance blanche ont été observés, ainsi qu'une altération de l'expression et la méthylation du Bdnf dans le cortex frontal. Relativement au BDNF, le système IGF évolue de manière plus robuste dans l'hippocampe. Suite au TC, les niveaux centraux d'IGF1 ainsi que l'expression et la méthylation de son gène augmentent à court et à long terme. La distribution d'IGF2 dans l'épithélium du ventricule latéral est réorganisée à court et long terme. Les niveaux sanguins d'IGF1 et d'IGF2 diminuent seulement à long terme suite au TC et en réaction à la peur. L'IGF1, mais pas IGF2, diminue aussi avec l'exposition au conditionnement de la peur seule, en l'absence de TC. Nos travaux confirment que le TC expérimental prédispose aux symptômes de type ESPT, ceci étant associé à des altérations neuroanatomiques et de facteurs trophiques. Si les modifications de BDNF et d'IGF pourraient rendre compte des déficits comportementaux et neurobiologiques, l'IGF1 périphérique ne semble pas être un marqueur spécifique du trauma physique ou psychologique. Ce manque de spécificité est problématique dans le cadre de la comorbidité TC/ESPT. Néanmoins, il pourrait être un marqueur du rétablissement après un TC, ainsi qu'une cible thérapeutique dans le TC/ESPT

Utilisation des psychédéliques en psychiatrie : lien avec les neurotrophines

Les psychédéliques, souvent appelés hallucinogènes, sont une classe de psychotropes très singulière. Les effets subjectifs et comportementaux qu’ils induisent sont très impressionnants, et malgré leur toxicité potentielle, le risque d’addiction est relativement faible par rapport à la nicotine, l’alcool ou les opiacés. Depuis la découverte des effets antidépresseurs de la kétamine, il existe un regain d’intérêt pour cette classe de molécules. En effet, la psilocybine et l’acide lysergique diéthylamide (LSD) gagnent de la popularité en tant que traitement pour la dépression et l’addiction, la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) pour l’état de stress post-traumatique, et l’ibogaïne pour l’addiction. Malgré des profils pharmacologiques distincts, ces différentes drogues partagent une cinétique d’action similaire : leurs effets thérapeutiques se font ressentir dans les heures suivant l’administration et perdurent au-delà de leur élimination par l’organisme. Ceci suggère des mécanismes plastiques et neurogéniques impliquant entre autres des facteurs trophiques. Cette revue explorera la littérature concernant les effets de ces différents composés sur les neurotrophines, ainsi que les adaptations plastiques qui sont mises en place dans les heures et jours suivant l’administration, afin de comprendre leur potentiel thérapeutique étonnant

Comparative analysis of the neurochemical profile and MAO inhibition properties of <i>N</i>-(furan-2-ylmethyl)-<i>N</i>-methylprop-2-yn-1-amine

The regulation of brain monoamine levels is paramount for cognitive functions and the enzymes monoamine oxidases (MAO A and B) play a central role in these processes. The aim of this study was to evaluate whether the pro-cognitive properties exerted by propargylamine N-(furan-2-ylmethyl)-N-methylprop-2-yn-1-amine (F2MPA) were related to changes in monoamine content via MAO inhibition. In vivo microdialysis and ex vivo amine metabolite measurement demonstrated region-specific alterations in monoamine metabolism that differ from both the classic MAO A or MAO B inhibitors clorgyline and L-deprenyl, respectively. Although all the inhibitors (1 and 4 mg/kg) increased cortical serotonin tissue content, only F2MPA increased the levels of cortical noradrenaline. In the striatum, clorgyline (1 mg/kg), but not F2MPA (1 mg/kg), reduced extracellular levels of dopamine metabolites at rest or stimulated by the intrastriatal application of the MAO substrate 3-methoxytyramin. In vitro, F2MPA exhibited a low affinity toward MAO B and MAO A. Nonetheless, it modified the B form of MAO, forming a flavin adduct structurally similar to that with deprenyl. F2MPA was rapidly metabolized in the presence of rat, but not human, microsomes, producing a hydroxylated derivative. In conclusion, the effect of F2MPA on cognition may arise from monoaminergic changes in the cortex, but the role of MAO in this process is likely to be negligible, consistently to the F2MPA poor affinity for MAO