Under a watchful eye...: New Medication and Monitoring of Sedation and Analgesia in Pediatric Intensive Care

Ernstig zieke kinderen op een kinder-intensive care (IC) afdeling, krijgen regelmatig kalmerende middelen (sedativa) en pijnstillers (analgetica) toegediend om discomfort, onrust en pijn te voorkomen. Om bijwerkingen van deze middelen te voorkomen en om er voor te zorgen dat ze goed hun werk doen, is gedegen onderzoek nodig. Helaas zijn kinderen vaak de laatsten waarvoor medicijnen getest worden. Om deze reden hebben wij twee veel gebruikte sedativa, te weten midazolam en propofol, alsmede een nieuwe toedieningsvorm (intraveneus) van de pijnstiller paracetamol onderzocht op hun veiligheid en werkzaamheid. Daarnaast hebben wij onderzocht hoe de diepte van sedatie bij kinderen op de IC het best kan worden bepaald. Van midazolam wordt d.m.v. farmacokinetiek en farmacodynamiek beschreven dat een oplaaddosis midazolam van 0,1 mg/kg met daarop volgend een continu infuus van 0,05 mg/kg/u leidt tot lichte sedatie. Propofol bij kinderen op de IC is begin jaren '90 ter discussie komen te staan toen enkele 'case reports' een fatale afloop meldden. Uit ons onderzoek blijkt dat er geen bijwerking werd geconstateerd bij gebruik van propofol tot een dosering van 4 mg/kg/u. Paracetamol wordt normaliter in de vorm van een zetpil toegediend, maar is al 25 jaar ook intraveneus toepasbaar. In een dubbel blind gerandomiseerde trial werd i.v. propacetamol met rectale paracetamol vergeleken. Bij kinderen < 2 jaar leidt i.v. toediening veel sneller tot voldoende hoge concentraties van paracetamol. Bovendien zijn de concentraties veel beter voorspelbaar dan na toediening van een zetpil. De diepte van sedatie bij kinderen op de IC kan het best worden bepaald d.m.v. gedragsobservatieschalen. De bruikbaarheid van de Ramsay sedatie schaal werd onderzocht door deze te vergelijken met de COMFORT-gedragschaal. We vonden een goede correlatie tussen de RS en de COMFORT-gedragschaal. Echter, aangezien de RS een schaal is die slechts één aspect meet met zes antwoordmogelijkheden, kon in een aantal gevallen de diepte van sedatie niet bepaald worden. Verder is de RS een schaal die eerder het bewustzijn meet dan de diepte van sedatie. Een andere methode om de diepte van sedatie te meten zou de Bispectraal Index monitor kunnen zijn. Deze hersenfunctie monitor is uit de anesthesie afkomstig en werd tijdens verschillende omstandigheden op de kinder-IC onderzocht. Zo werd gekeken naar de waarde van de BIS monitor tijdens spierverslapping, barbituraten coma, sedatie en normale slaap bij kinderen. De hartslag en bloeddruk bleken geen adequate indicatoren van stress of pijn te zijn tijdens spierverslapping; dit in tegenstelling tot de BIS monitor. Verder bleek de BIS monitor de mate van barbituraten coma adequaat te kunnen monitoren. Bij kinderen onder 1 jaar bleek de BIS monitor niet altijd betrouwbaar. In het algemeen heeft de BIS monitor vele mogelijkheden op de kinder-IC, maar pleiten we wel voor een nieuw BIS algoritme voor kinderen onder de 1 jaar. Een tweede hersenfunctiemonitor, de Auditory Evoked Potential monitor (AEP monitor/2), maakt gebruik van de eerste respons van de hersenschors van de patiënt op een geluidsprikkel om de diepte van sedatie te meten. De AEP monitor/2 produceerde in 80% van de metingen geluidsprikkels van 75 dB. Dit geluidsniveau, met daarbij opgeteld het omgevingsgeluid, is veel te hoog voor een kinder-IC. Daarnaast bleek de correlatie tussen de AAI en de COMFORT-gedragschaal matig te zijn. Na 8 patiënten werd de studie gestopt. We adviseren dan ook om de AEP monitor/2 niet op de kinder-IC te gebruiken

Propofol for endotracheal intubation in neonates: A dose-finding trial

Objective: To find propofol doses providing effective sedation without side effects in neonates of different gestational ages (GA) and postnatal ages (PNA). Design and setting: Prospective multicentere dose-finding study in 3 neonatal intensive care units. Patients: Neonates with a PNA <28 days requiring non-emergency endotracheal intubation. Interventions: Neonates were stratified into 8 groups based on GA and PNA. The first 5 neonates in every group received a dose of 1.0 mg/kg propofol. Based on sedative effect and side effects, the dose was increased or decreased in the next 5 patients until the optimal dose was found. Main outcome measures: The primary outcome was the optimal single propofol starting dose that provides effective sedation without side effects in each age group. Results: After inclusion of 91 patients, the study was prematurely terminated because the primary outcome was only reached in 13% of patients. Dose-finding was completed in 2 groups, but no optimal propofol dose was found. Effective sedation without side effects was achieved more often after a starting dose of 2.0 mg/kg (28%) than after 1.0 mg/kg (3%) and 1.5 mg/kg (9%). Propofol-induced hypotens

Genome-wide association meta-analyses and fine-mapping elucidate pathways influencing albuminuria

Increased levels of the urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) are associated with higher risk of kidney disease progression and cardiovascular events, but underlying mechanisms are incompletely understood. Here, we conduct trans-ethnic (n = 564,257) and European-ancestry specific meta-analyses of genome-wide association studies of UACR, including ancestry- and diabetes-specific analyses, and identify 68 UACR-associated loci. Genetic correlation analyses and risk score associations in an independent electronic medical records database (n = 192,868) reveal connections with proteinuria, hyperlipidemia, gout, and hypertension. Fine-mapping and trans-Omics analyses with gene expression in 47 tissues and plasma protein levels implicate genes potentially operating through differential expression in kidney (including TGFB1, MUC1, PRKCI, and OAF), and allow coupling of UACR associations to altered plasma OAF concentrations. Knockdown of OAF and PRKCI orthologs in Drosophila nephrocytes reduces albumin endocytosis. Silencing fly PRKCI further impairs slit diaphragm formation. These results generate a priority list of genes and pathways for translational research to reduce albuminuria

Adaptações de plantas submersas à absorção do carbono inorgânico Adaptations of submerged plants to inorganic carbon uptake

No presente trabalho são discutidos alguns aspectos teóricos dos mecanismos e adaptações empregados pela vegetação submersa para maximizar o aproveitamento do carbono inorgânico na água. O tipo de estratégia utilizada pelas macrófitas aquáticas submersas deve-se a diferenças genéticas entre as espécies e também às condições ambientais predominantes. Vários mecanismos fisiológicos e morfológicos, como a utilização do metabolismo C4, do ácido das crassuláceas (CAM), a utilização do bicarbonato (HCO3-), a utilização do CO2 da água intersticial do sedimento e o desenvolvimento de folhas aéreas foram considerados as principais adaptações para evitar a limitação do carbono no ambiente aquático. De relevância ecológica, a utilização destas diferentes estratégias pode compensar baixas ofertas de CO2 às taxas fotossintéticas de várias espécies submersas e suprimir a fotorrespiração por garantir altas concentrações intracelulares de CO2. Assim, estes mecanismos são responsáveis, em parte, pelo sucesso das macrófitas aquáticas submersas em ambientes oligotróficos, com baixas concentrações de CO2.<br>In this paper, the main theoretical aspects of the mechanisms and adaptations used by submerged vegetation to maximize the utilization of inorganic carbon are discussed. The type of strategy used by submerged plants is related to both genetic differences among species and environmental conditions. The use of C4 metabolism and crassulacean acid metabolism (CAM), uptake of bicarbonate (HCO3-), uptake of CO2 from interstitial (sediment) water and the development of aerial leaves are considered the main physiological and morphological adaptations to avoid CO2 limitation. These mechanisms are ecologically important given that their utilization overcome the low CO2 availability to several submerged species. In addition, they suppress the photorespiration by increasing the intracellular CO2 concentrations. Thus, these mechanisms are considered among the main reasons to explain the success of submerged plants even in CO2-poor, oligotrophic aquatic ecosystems