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Generierung von Mastzellen aus humanen Stammzellen durch lentiviralen Gentransfer
Mastzellen (MZ) gehören neben basophilen Granulozyten zu wichtigen Effektorzellen bei IgE-vermittelten allergischen Reaktionen (z.B. allergisches Asthma) und sind als Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems auch bei der Abwehr von Pathogenen und in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen (z.B. Urtikaria) involviert. MZ sind weiterhin in der Pathogenese von Mastozytose bedeutsam. MZ stammen, wie alle hÀmatopoetischen Zellen, aus dem Knochenmark, zirkulieren als
Mastzellprogenitoren (MZP) im peripheren Blut und reifen im Gewebe (Haut,
SchleimhÀute und Lungengewebe) vollstÀndig aus. Die nÀhere Charakterisierung dieser VorlÀuferzellen im peripheren Blut ist bislang nur unzureichend möglich. Die
Entwicklung der MZ aus hĂ€matopoetischen Stammzellen (HSZ) wird unter Anderem durch das Zusammenspiel von Transkriptionsfaktoren (TF) maĂgeblich bestimmt. Im Mausmodell konnten in den letzten Jahren, auf der Suche nach den Entwicklungsstufen der MZ, einige bedeutsame TF identifiziert werden. FĂŒr das humane System sind bisher nur wenige relevante TF identifiziert und bestĂ€tigt. Die bisher unzureichende Charakterisierung der MZ-VorlĂ€uferzellen erschwert experimentelle Studien darĂŒber, welche TF in den einzelnen Entwicklungsstufen der MZ bedeutsam und aktiv sind. Die genetische Modifikation von humanen HSZ durch beispielsweise lentivirale Vektoren ist eine Methode, die nĂ€here Aussagen ĂŒber die Differenzierung der MZ aus HSZ ermöglicht. Die vorliegende Austestung relevanter TF mit zwei Gruppen lentiviraler Viren konnte die TF GATA-3 und HMOX1 identifizieren, um aus humanen HSZ MZ zu generieren. Diese Ergebnisse bestĂ€tigen den bereits bekannten Einfluss des GATA-3 auf die MZ Entwicklung. Das HMOX1 Protein konnte bereits in neoplastischen MZ von Mastozytose Patienten nachgewiesen werden und kann durch die vorliegenden
Ergebnisse auch genutzt werden, MZ-VorlÀuferzellen in der Pathogenese der
Mastozytose nÀher zu charakterisieren