The role of autophagy in the cross-talk between epithelial-mesenchymal transitioned tumor cells and cancer stem-like cells

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cancer stem-like cells (CSC) are becoming highly relevant targets in anticancer drug discovery. A large body of evidence suggests that epithelial-mesenchymal transitioned tumor cells (EMT tumor cells) and CSCs have similar functions. There is also an overlap regarding the stimuli that can induce the generation of EMT tumor cells and CSCs. Moreover, direct evidence has been brought that EMT can give rise to CSCs. It is unclear however, whether EMT tumor cells should be considered CSCs or if they have to undergo further changes. In this article we summarize available evidence suggesting that, indeed, additional programs must be engaged and we propose that macroautophagy (hereafter, autophagy) represents a key trait distinguishing CSCs from EMT tumor cells. Thus, CSCs have often been reported to be in an autophagic state and blockade of autophagy inhibits CSCs. On the other hand, there is ample evidence showing that EMT and autophagy are distinct events. CSCs, however, represent, by themselves, a heterogeneous population. Thus, CSCs have been distinguished in predominantly noncycling and cycling CSCs, the latter representing CSCs that self-renew and replenish the pool of differentiated tumor cells. We now suggest that the non-cycling CSC subpopulation is in an autophagic state. We propose also two models to explain the relationship between EMT tumor cells and these two major CSC subpopulations: a branching model in which EMT tumor cells can give rise to cycling or non-cycling CSCs, respectively, and a hierarchical model in which EMT tumor cells are first induced to become autophagic CSCs and, subsequently, cycling CSCs. Finally, we address the therapeutic consequences of these insights

Optimal Protocols for the Anti-VEGF Tumor Treatment

Cancer treatment using the antiangiogenic agents targets the evolution of the tumor vasculature. The aim is to significantly reduce supplies of oxygen and nutrients, and thus starve the tumor and induce its regression. In the paper we consider well established family of tumor angiogenesis models together with their recently proposed modification, that increases accuracy in the case of treatment using VEGF antibodies. We consider the optimal control problem of minimizing the tumor volume when the maximal admissible drug dose (the total amount of used drug) and the final level of vascularization are also taken into account. We investigate the solution of that problem for a fixed therapy duration. We show that the optimal strategy consists of the drug-free, full-dose and singular (with intermediate values of the control variable) intervals. Moreover, no bang-bang switch of the control is possible, that is the change from the no-dose to full-dose protocol (or in opposite direction) occurs on the interval with the singular control. For two particular models, proposed by Hahnfeldt et al. and Ergun et al., we provide additional theorems about the optimal control structure. We investigate the optimal controls numerically using the customized software written in MATLAB®, which we make freely available for download. Utilized numerical scheme is based on the composition of the well known gradient and shooting methods

Ecosystems of coastal waters of Woliński National Park - as receiver of wastewater

W 1996 roku, w wyniku włączenia akwenów morskich Zatoki Pomorskiej oraz tzw. akwenów morskich wewnętrznych Zalewu Szczecińskiego, Woliński Park Narodowy (WPN) uzyskał status pierwszego w Polsce morskiego parku narodowego (Rozporządzenie, 1996). Polska jako pierwsza wykonała zalecenia Konwencji Helsińskiej w sprawie tworzenia Bałtyckiego Systemu Morskich i Brzegowych Obszarów Chronionych (BSPA - Baltic Sea Protected Areas) (Lewicki 1994, 2000, Jakuczun 1996). Czterech jezior: Warnowskiego, Rabiąż, Domysłowskiego i Czajczego z grupy jezior Pojezierza Warnowsko-Kołczewskiego, połączonych Strugą Pojezierną (Lewińską), którą wody jeziorne spływają poprzez jeziora Żółwińskie i Kołczewskie oraz Koprowo do Zalewu Kamieńskiego w cieśninie Dziwny. Jeziora Gardno (Grodno) k. Międzyzdrojów - bezodpływowego i bezdopływowego o niewyjaśnionej genezie. Jezior pochodzenia antropogenicznego: Turkusowego i Starej Kredowni, powstałych w wyrobiskach kredowych. Na mocy rozporządzenia Rady Ministrów z 1996 roku (Rozporządzenie, 1996) powierzchnia Wolińskiego Parku Narodowego wzrosła do 10937 ha, po włączeniu do WPN przybrzeżnych wód morskich, przybrzeżnych wód Zalewu Szczecińskiego oraz rozlewisk delty Świny wraz z jeziorami Wicko Wielkie i Wicko Małe. Do WPN włączone zostały ekosystemy (rys. 1): Wody otwarte Wolińskiego Parku Narodowego i wody oblewające wyspę Wolin są poddane znacznej antropopresji, związanej z odprowadzanej doń wód ściekowych ze zlokalizowanych na wyspie Wolin oczyszczalni ścieków w miejscowościach Międzyzdroje, Świnoujście, Międzywodzie i Wolin. Można oszacować, że ładunek substancji organicznych mierzonych, według ChZT-Cr, wynosi od 1200 do 2000 kg O2 na dobę, ładunek fosforu ogólnego - od 26 do 41 kg P na dobę oraz ładunek azotu ogólnego - od 320 do 500 kg N na dobę. Prawdopodobnie największym problemem, jeżeli chodzi o zrzut substancji biogenicznych do wód otwartych wokół wyspy Wolin jest sprawa odprowadzania doń wód drenarskich ze zlewni polderowych na wyspie, w tym szczególnie - ze zlewni w centralnej części wyspy Wolin, odprowadzanych przez przepompownię w Darzowicach k. Wolina oraz zlewni w zachodniej części Półwyspu Przytorskiego, tam, gdzie zlokalizowane jest wysypisko-składowisko śmieci dla miasta Świnoujścia, z którego wody drenarskie są odprowadzane przez przepompownię w Ognicy i w Przytorze do Starej Świny w bardzo bliskim sąsiedztwie granic Wolińskiego Parku Narodowego. Bezpośrednio do wód Wolińskiego Parku Narodowego odprowadzane są znaczne ilości zanieczyszczeń z polderu znajdującego się na południe od miasta Międzyzdroje. Wody te przepompowywane są za pomocą systemu pomp przy tamie na Starym Zdroju zlokalizowanej przy szosie nr 3. Przepompownia ta przetłacza do jeziora Wicko Małe wody z oczyszczalni ścieków w Międzyzdrojach, zmieszane z wodami z kanalizacji burzowej z tego miasta oraz drenarskimi z polderu o powierzchni około 100 ha o glebach murszowo-torfowych. Ze względu na brak wyników odpowiednich badań, jak na razie, nie można określić ilości zanieczyszczeń spływających z tymi wodami. Dodatkowym źródłem zanieczyszczeń, które trafiają do wód powierzchniowych okalających wyspę Wolin mogą być składowiska - wysypiska śmieci komunalnych na wyspie z miejscowości Świnoujście, Międzyzdroje i Międzywodzie oraz na lądzie stałym w miejscowości Recław, gdzie gromadzone są odpady komunalne z miasta Wolna. Szczególnie niebezpieczne dla ekosystemów wód otwartych Zalewu Szczecińskiego należących do WPN wydaje się być wysypisko dla miasta Świnoujście zlokalizowane przy polderach Ognica i Przytór. Wody opadowe i odcieki z tego wysypiska mogą spływać na obszar ww. polderów, a stamtąd mogą być przepompowywane do wód powierzchniowych Starej Świny i jeziora Wicko Wielkie. Określenie rozmiarów oddziaływania wód drenażowych i składowisk odpadów wymagają przeprowadzenia stosownych badań.In 1996, as a result of including sea areas of the Pomorska Bay and so called inner sea areas of the Szczeciński Bay, the Woliński National Park (WNP) gained status of first in Poland sea national park. Poland as a fist country fulfilled recommendations of the Helsinki Convention concerning creation of BSPA - Baltic Sea Protected Areas. Those sea areas - water ecosystems included in 1996 in the WNP are well studied by natural scientists. But in spite of many very significant ventures concerning protection of those areas they are still undergoing strong local antropopression, which should be continuously reduced. This antropopression is mainly connected with piping off treated sewage from sewage treatment plants on the Wolin island in the following towns: Międzyzdroje, Świnoujście, Międzywodzie and Wolin. One can estimate that the load of organic substance measured as CODCr is from 1200 up to 2000 kg of O2 per day, the load of total phosphorus - from 26 up to 41 kg of P per day and the load of total nitrogen - from 320 up to 500 kg of N per day. Probably the biggest source of biogenic substances which get to open waters around Wolin piping off drainage waters from polder basins on the island, especially from - basin located in the central part of the Wolin island, from the basin located in the western part of Przytorski Peninsula (this is the place where landfill for Świnoujście is located, from which drainage waters are piped off) as well as from basin located south of Międzyzdroje. Additional source of contaminants which get to the sea areas around the Wolin island might municipal wastes landfills located on the island near Świnoujście, Międzyzdroje and Międzywodzie as well as outside the island in Recław. The most dangerous for the ecosystems of open waters of Szczeciński Bay included in WNP seams to be landfill for Świnoujście located near polder basins. Estimation of influence of drainage waters and landfills on the ecosystems of WNP require additional research

Which water reservoirs frogs and toads prefer as procreation place? Investigation results of selected physical and chemical quality indexes in Szczecin Landscape Park water reservoirs)

Sprawa wyboru przez żaby i ropuchy zbiorników wodnych na miejsce godów, nieustannie frapuje przyrodników. Można się domyślać, że dokonując wyboru tego, a nie innego zbiornika wodnego na miejsce godów i później bytowania przez pewien czas swego potomstwa, płazy dokonują wyboru na podstawie instynktownej oceny jakości wód w zbiorniku. Badania, których wyniki niniejszym przedstawiamy miały na celu wstępne rozeznanie, na podstawie niedużej liczby podstawowych fizycznych i chemicznych wskaźników jakości wód, czy i czym różniły się wody zbiorników, w których odbywały się gody żab i ropuch na wybranym obszarze Szczecińskiego Parku Krajobrazowego, od wód innych zbiorników leżących w sąsiedztwie, które nie zostały uznane przez płazy za stosowne - nadające się do rozrodu. Wyniki wstępnych badań wód, które żaby brunatne i ropuchy szare wybrały na miejsce rozrodu dają podstawę do następujących wniosków: Żaby i ropuchy wybrały wody bardzo czyste, I klasy jakości, za wyjątkiem ChZT-Mn i stężeń związków fosforu, które były wyższe (II klasa jakości wód). Dogodne do rozmnażania były wody zbiorników płytkich o ciemnym dnie, o toni wodnej bez zawiesin, łatwo nagrzewającej się w słoneczne dni nawet do kilkunastu oC, (tak, że wody są wtedy cieplejsze niż powietrze), o wysokim natlenieniu, wysokiej pojemności buforowej i znikomych stężeniach żelaza i manganu, a także o niskich wartościach wskaźników redoks przy umiarkowanej zawartości materii organicznej o charakterze reduktorów. Gody ropuch szarych wypadły w momencie, gdy wody tego zbiornika osiągnęły specyficzny stan zasobności w utleniacze i reduktory, a w szczególności, gdy wystąpiły duże stężenia rozpuszczonego tlenu. oraz posiadały bardzo niski potencjał redoks.A preliminary attempt to find out which of many similar water reservoirs are chosen by frogs and toads as breeding areas was made. In early spring and spring (1 March - 5 April 2002) field observations were made and selected physical and chemical parameters of water quality were determined in 8 water bodies in the Szczecin Landscape Park north of Lake Binowo. Brown frogs and common toads (Bufo bufo L.) were found to have selected for breeding a water body adjoining to a forest and a mid-forest one. Both water bodies were shallow (0.5 m depth), with clear water and dark bottom, vegetated in 30-40% by emergent plants. Compared to the six remaining water bodies, those selected by the amphibians were cleanest (most water quality parameters corresponded to water quality class I in Polish classification). They were also the fastest to warm by the sun. The issue of choice by frogs and toads of water reservoirs as the spot of the mating, it is the matter fascinating the naturalists unceasingly. It is possible to conjecture, that choosing this, and not the other water reservoir for the spot of mating and later existence for some time of their offspring, amphibians act using some premises (instinct), and it blind hazard. Maybe decisions of choice are connected with quality of waters of chosen reservoir. The aim of investigation which results are presented in this paper was the preliminary cognition, on the basis of small number of basic physical and chemical indexes of water quality, if and with what differed waters of reservoirs in which frogs and toads mating took place on selected area of Szczecin Landscape Park, from water of other water reservoirs lying in neighbourhood which were not recognized by amphibians for appropriate - likely to reproduction. During early spring of year 2002 the field observations and selected physical (temperature) and chemical (pH, Eh, pE and rH, CODMn, concentration of O2dissolved, grade of water oxidation, concentration solutes, remainder after roasting, concentration of NO3-, NO2-, NH4+, PO43-, Ptotal, general hardness, concentration of Ca2+, Mg2+, Cl-, SO42-, general alkalinity, concentration of Fetotal, Fedissolved as well as Mntotal) indexes of water quality were carried out in 8 water reservoir (forest lacing holes and flood water, field and placed on the boundary of forests and fields) in Szczecin Landscape Park on the area placed north from Binowo lake. Thanks to field observations, which permitted to establish, that on March 29 2002 in reservoir Nr. 1 about 60 brown frogs had mating and on April 5 2002 in reservoir Nr. 3 about 100 grey toad's (Bufo bufo L.) individuals had mating, and therefore waters of those reservoirs at this particular time made up a suitable environment to perform mating as well as in the perspective convenient temporary habitation for young generation of frogs and toads, it is possible basing on results of investigations of water in reservoirs Nr. 1 and 3 at this time, to try to give the preliminary characteristics of water which is suitable for reproduction of brown frogs and grey toad: On the basis of results of investigation of 15 indexes of water quality which were evaluated according to criterions of water quality used in Poland for determination of cleanness (class division) of the inland water, it was established that water was very clean - values of 12 studied indexes of water quality were in the I class of quality, except for CODMn and concentration phosphorus compounds which were higher (the II class of water quality), which in case of the amphibians, ma be the desirable circumstance (the presence of orthophosphates in water is indispensable for correct development of organisms of some water animals). Water convenient for reproduction is the water of shallow reservoirs with dark bottom, with no suspensions in the water, easily becoming warm even up to more than ten degrees centigrade during sunny days, that water is then warmer than air, with high oxidation, high acid-alkaline buffer capacity and low concentrations of iron and manganese, and also with low values of redox indexes by reasonable content of organic matter with character of reducers. On the basis of changes of chemism of reservoir Nr 3 water during investigation period establish, that moment of grey toads' mating fell out in the moment, when water of this reservoir reached specific state of oxidants and reducers amount, and particularly when the concentrations of dissolved oxygen were high (water was even overoxidized, which was connected with the temperature rise as a result of warming by solar radiation) as well as had measured electrochemically very low redox potential, which may occur in reservoir when the processes of water oxygen enhancement (absorption from air as well as development of water vegetation) start to overweigh over using O2 in dissimilation processes, which augurs well for the biocenosis

Status troficzny jeziora Rusałka w Szczecinie w latach 1999-2010

Trophic status of the Rusałka Lake wartes in inflow zone of Osówka Stream to Rusałka Lake reservoir in month April in years 1999, 2001, 2003, 2005, 2007 and 2010 – based on data of TP concentrations in water – was as hypertrophic determined, for except year 2007 whenas the thaw waters thinned the investigated waters that they waters were eutrophic. The added results with lead simultaneously with measurements concentrations TP the signs pH, concentration DO, COD-Cr as well as the concentrations NO3–, NH4+,TN, SRP and Ca2+and Cl – permitted on performance the general biotope characteristic of Rusałka lake water in early spring period in high exchange years and the proof, that the quality of investigated waters estimated on the basic of high exchange coefficients was stabilized, meanwhile the occurrence statistically significant differentiations the individual values of determined coefficients in next years in reference to year 1999 – was connected with changes weather influencing in changes size and date of rafting thaw waters.Na podstawie oznaczonych w miesiącu kwietniu w latach 1999, 2001, 2003, 2005, 2007 i 2010 stężeń Pog dokonano oceny trofii wód jeziora Rusałka, wykazując, że wody tego zbiornika w strefie dopływu wód cieku Osówka zasilających jezioro były hipertroficzne, za wyjątkiem roku 2007, kiedy to wody roztopowe rozcieńczyły badane wody na tyle, że były one wodami eutroficznymi. Dołączone wyniki równolegle prowadzonych z pomiarami stężeń Pog oznaczeń pH, stężenia O 2 rozp, ChZT–Cr oraz stężeń NO3–, NH4+, Nog,PO43–rozporaz Ca2+i Cl– pozwoliły na przedstawienie ogólnej charakterystyki biotopu toni wodnej jeziora Rusałka w okresie wczesnej wiosny w ww. latach i wykazanie, że jakość badanych wód oceniana na podstawie ww. wskaźników była ustabilizowana, zaś występowanie statystycznie istotnych zróżnicowań wartości poszczególnych oznaczanych wskaźników w kolejnych latach w odniesieniu do roku 1999 było związane ze zmianami pogodowymi wpływającymi na zmiany wielkości i terminu spływu wód roztopowych. Na przykład badane w okresie wczesnej wiosny wody miały podwyższone stężenia Nog i ChZT–Cr (wskazujące na znaczną zasobność w zawieszoną materię organiczną) po okresach zimowych z dużą ilością opadów i utrzymującymi się aż do końca marca ujemnymi temperaturami, co powodowało gwałtowny spływ – w okresie po ustąpieniu mrozów – wód roztopowych, niosących znaczne ilości zawiesin i równocześnie rozcieńczających rozpuszczone składniki mineralne