Bewertung des Potentials der Bevorzugten Kristallisation zur Enantiomerentrennung

Chiralität, d.h. die Eigenschaft, dass sich zwei Objekte wie Bild und Spiegelbild verhalten, spielt eine besondere Rolle in der Chemie, Biologie, Pharmazie und Medizin. Bei der chemischen Synthese chiraler Moleküle entsteht häufig als Produkt ein racemisches Gemisch, d.h. die beiden Enantiomere liegen zu gleichen Anteilen vor. Häufig kann jedoch nur eines der beiden Enantiomere als Wirkstoff verwendet werden, da sich die physiologischen Wirkungen auf den menschlichen Organismus signifikant unterscheiden können. Eine sehr alte Methode der Enantiomerentrennung ist die Bevorzugte Kristallisation. Sie stellt eine interessante Alternative zu den sonst üblichen, gewöhnlich kostenintensiveren und technisch aufwendigeren chromatographischen oder biochemischen Trennverfahren, dar. Die Enantiomerengewinnung mittels der Bevorzugten Kristallisation wurde bisher ausschließlich für konglomeratbildende Stoffsysteme untersucht und technisch realisiert. Jedoch weist nur ein geringer Teil aller chiralen Stoffsysteme die notwendige Unmischbarkeit der beiden Enantiomere in der festen Phase auf. Enantiomere der wesentlich häufiger vorkommenden verbindungsbildenden Stoffsysteme können aus thermodynamischer Sicht nicht direkt mit Hilfe der Bevorzugten Kristallisation gewonnen werden. Die Übertragung des Prinzips der Bevorzugten Kristallisation auf die große Gruppe der verbindungsbildenden Systeme würde zu einer signifikanten Erweiterung des Anwendungsgebietes dieser interessanten Trenntechnik führen. Für die Gewinnung der reinen Enantiomere im Fall der verbindungsbildenden Systeme wird zu Beginn dieser Arbeit ein neuartiger Hybridprozess vorgeschlagen. Bei diesem innovativen Gedankenansatz wird racemisches Ausgangsmaterial zunächst in zwei mit jeweils einem Enantiomer angereicherte Fraktionen angetrennt (z.B. mittels Chromatographie). Die jeweils erzielte enantiomere Anreicherung kann im nachgeschalteten Bevorzugten Kristallisationsschritt kristallisiert werden. Häufig ist es jedoch nicht möglich, die im ersten Schritt erzielte enantiomere Anreicherung vollständig zu gewinnen. Zur Vermeidung größerer Produktverluste kann ein zyklischer Bevorzugter Kristallisationsprozess realisiert werden. Hierbei wird angereichertes Ausgangsmaterial möglichst mit eutektischer Zusammensetzung in das gewünschte Enantiomer und Racemat aufgespalten. Das Racemat kann in den vorgeschalteten Anreicherungsschritt zurück geführt werden. Ob dass Zielenantiomer mittels einer einfachen absatzweisen oder zyklischen Bevorzugten Kristallisation gewonnen werden kann, ist abhängig vom jeweiligen Stoffsystem. Ziel dieser Arbeit ist der Nachweis der generellen Machbarkeit des Schrittes der Bevorzugten Kristallisation für den Fall der verbindungsbildenden Systeme. Des Weiteren soll gezeigt werden, dass eine Übertragbarkeit bekannter klassischer aber auch neuer innovativer Prozessstrategien, die bereits bei der Gewinnung von Enantiomeren im Fall der konglomeratbildenden Systeme Anwendung finden, experimentell realisiert werden können. Als chirale Modellsysteme wurden Threonin, Mandelsäure, Propranololhydrochlorid und Methionin ausgewählt. Die vier Stoffsysteme weisen unterschiedliche thermodynamische Charakteristika auf, die einen signifikanten Einfluss auf die Trennstrategie haben. Im experimentellen Teil werden zunächst die ermittelten Phasendiagramme und das Unterkühlungsverhalten für die zu untersuchenden Stoffsysteme vorgestellt. Basierend auf diesen Stoffdaten wurden die im zweiten Teil vorgestellten Kristallisationsexperimente geplant und durchgeführt. Threonin gehört zur Gruppe der konglomeratbildenden Stoffsysteme und diente als Referenzsystem für erste Untersuchungen zur Enantiomerengewinnung mittels der Bevorzugten Kristallisation. Des Weiteren wurde die vorhandene Online- und Inline-Analysetechnik getestet. Eine Kombination aus Polarimeter, Dichtemessgerät, PVM- und FBRM-Sonde erwies sich als „optimale“ Prozessanalytik zur Verfolgung und Kontrolle des Trennprozesses. Bei den verbindungsbildenden Systemen Mandelsäure, Propranololhydrochlorid und Methionin wurden verschiedene Saat- und Kristallisationsstrategien im Labormaßstab im absatzweisen und zyklischen Betrieb untersucht. Im Fall der Mandelsäure wurde weiterhin die Möglichkeit einer technischen Realisierung im Technikummaßstab überprüft. Ziel ist es, die erzielten Produktreinheiten, Produktivitäten und Ausbeuten für die verschiedenen Saat- und Kristallisationsstrategien miteinander zu vergleichen, um den effektivsten Kristallisationsprozess zu ermitteln. Des Weiteren sollen die erzielten Produktreinheiten, Produktivitäten und Ausbeuten der verbindungsbildenden Systeme mit denen des Threonins und weiterer konglomeratbildender Systeme aus der Literatur verglichen werden, um neben der allgemeinen Machbarkeit auch eine Bewertung der wirtschaftlichen Attraktivität des Trennschritts zu ermöglichen. Des Weiteren werden zum Abschluss alternative Prozessstrategien zur Gewinnung der reinen Enantiomere unter Berücksichtigung der simultanen Kristallisation vorgestellt. Ziel ist es, die Ausbeuten und Produktivitäten nochmals zu steigern. Basierend auf den alternativen Prozessstrategien werden Vorschläge für zukünftige Arbeiten diskutiert. Zum Ende der Arbeit werden die gewonnenen Ergebnisse zusammengefasst und ein „Entscheidungsbaum“ erarbeitet, der eine schnelle und einfache Realisierung künftiger Trennaufgaben ermöglichen soll

Agriculture-Industry Interlinkages: Some Theoretical and Methodological Issues in the Indian Context

The inter-relationship between agriculture and industry has been a long debated issue in most of the developing countries. In the Indian context, the issue has acquired interest since the industrial stagnation of the mid 1960s. Over the years the Indian economy has undergone a structural change in its sectoral composition: from a primary agro-based economy during 1970s, the economy has emerged as predominant in the service sector since the 1990s. This structural change and uneven pattern of growth of agriculture, industry and services sector in the post reforms period is likely to appear substantial changes in the production and demand linkages among various sectors, and in turn, could have significant implication for the growth and development process of the economy. This has triggered a renewed interest in studying the inter-relationship between agriculture and industry. The present paper tries to address some of the theoretical and methodological issues in analyzing the agriculture-industry interlinkages in the Indian context

Combining Geoprocessing and Interregional Input-Output Systems: An Application to the State of São Paulo in Brazil

This work develops a method for the construction of input-output systems capable of estimating the flows of goods and services among cities, having in view that the creation of accurate strategies depends on the regional peculiarities incorporated in the scope of the economic planning researches. The study innovates by combining geoprocessing with inputoutput theory elements, facilitating the interpretation of the information available on the extensive data set of interregional input-output systems. The analytical potential is showed through a panoramic evaluation of the São Paulo State supply and demand relations, and by the application of the estimated input-output system to a study of the regional impacts of the “Bolsa Familia” Program, an income transfer program from the Federal government. The results show that this program must be understood not only as a form of income transference, but also as a catalytic agent for decreasing the regional inequality inside the state

Untersuchungen zur Racemattrennung von Threonin mit Hilfe der Preferential Crystallization

Die Trennung einer optisch inaktiven racemischen Mischung in zwei optisch aktive Enantiomere ist schwierig, weil die chemischen und physikalischen Eigenschaften von Enantiomeren identisch sind, mit Ausnahme ihres Verhaltens gegenüber linear polarisiertem Licht und anderen chiralen Verbindungen. Viele pharmazeutische Wirkstoffe sind optisch aktiv. Häufig kann nur ein Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden, da sich die biologische Wirkung der beiden Enantiomere auf den menschlichen Organismus unterscheidet. Ein tragisches Beispiel für die unterschiedliche biologische Wirkung von Enantiomeren auf den menschlichen Organismus war die Anwendung eines racemischen Gemisches Contergan® in den Jahren 1958-1962. Die Verabreichung des unerwünschten Enantiomers hatte in diesem Zusammenhang fatale Folgen, in diesem Fall führte es zu schweren Missbildungen von Säuglingen (teratogene Wirkung des (S)-(-)-N-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)phthalimid). Die Trennung racemischer Gemische findet daher besonders in der pharmazeutischen Industrie ihre Anwendung. In der Literatur werden verschiedene Möglichkeiten zur Racemattrennung beschrieben. Racemate werden in der heutigen Zeit chemisch (nach der Bildung von Diasteromeren), biochemisch (mit der Hilfe von Mikroorganismen oder Enzymen) oder chromatographisch getrennt. Eine weitere Möglichkeit zur Racemattrennung bietet die Preferential Crystallisation, die sich am besten mit "Bevorzugte Kristallisation" übersetzen lässt. Daneben wird dieses Phänomen häufig auch als Crystallisation by Entrainment (Kristallisation durch Mitreißen) bezeichnet. Die Voraussetzung für die Durchführung der Preferential Crystallisation ist das Vorhandensein eines konglomeratbildenden Systems. Bei konglomeratbildenden Systemen verhalten sich die beiden Enantiomere am Eutektikum 1:1, was der Lage des Racemat entspricht. Etwa 10 % aller chiralen Substanzen bilden in racemischer Zusammensetzung ein Konglomerat, d. h. sie sind in der festen Phase unmischbar. Gegenüber den konventionellen Verfahren bietet die Preferential Crystallisation einige Vorteile. Die Racemattrennung erfolgt aus der Lösung. Es sind keine zusätzlichen Synthesen vor oder nach der Trennung notwendig, bei denen Verunreinigungen in das Produkt eingetragen werden könnten. Auf mehrstufige Verfahren kann verzichtet werden. Der Nachteil der Preferential Crystallisation liegt vor allem in der Instabilität des Prozessverlaufes und darin, dass nur konglomeratbildende und nicht verbindungsbildende Systeme auf diese Art und Weise getrennt werden können. Das Ziel der Diplomarbeit bestand darin, die Enantiomerentrennung mit Hilfe der isothermen Preferential Crystallisation für ein Stoffsystem aus dem Bereich der Feinchemie (Threonin/Wasser) weiterzuentwickeln. Die Schwerpunkte der Diplomarbeit lagen dabei besonders in der Bestimmung wichtiger Kristallisationsparameter, der Optimierung des Gesamtprozesses bis hin zum Scale-up und der Weiterentwicklung der Versuchsanlage. Die Diplomarbeit sollte wichtige Grundkenntnisse für den Betrieb einer quasi-kontinuierlichen Anlage liefern

Untersuchungen zur Racemattrennung von Threonin mit Hilfe der Preferential Crystallization

Die Trennung einer optisch inaktiven racemischen Mischung in zwei optisch aktive Enantiomere ist schwierig, weil die chemischen und physikalischen Eigenschaften von Enantiomeren identisch sind, mit Ausnahme ihres Verhaltens gegenüber linear polarisiertem Licht und anderen chiralen Verbindungen. Viele pharmazeutische Wirkstoffe sind optisch aktiv. Häufig kann nur ein Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden, da sich die biologische Wirkung der beiden Enantiomere auf den menschlichen Organismus unterscheidet. Ein tragisches Beispiel für die unterschiedliche biologische Wirkung von Enantiomeren auf den menschlichen Organismus war die Anwendung eines racemischen Gemisches Contergan® in den Jahren 1958-1962. Die Verabreichung des unerwünschten Enantiomers hatte in diesem Zusammenhang fatale Folgen, in diesem Fall führte es zu schweren Missbildungen von Säuglingen (teratogene Wirkung des (S)-(-)-N-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)phthalimid). Die Trennung racemischer Gemische findet daher besonders in der pharmazeutischen Industrie ihre Anwendung. In der Literatur werden verschiedene Möglichkeiten zur Racemattrennung beschrieben. Racemate werden in der heutigen Zeit chemisch (nach der Bildung von Diasteromeren), biochemisch (mit der Hilfe von Mikroorganismen oder Enzymen) oder chromatographisch getrennt. Eine weitere Möglichkeit zur Racemattrennung bietet die Preferential Crystallisation, die sich am besten mit "Bevorzugte Kristallisation" übersetzen lässt. Daneben wird dieses Phänomen häufig auch als Crystallisation by Entrainment (Kristallisation durch Mitreißen) bezeichnet. Die Voraussetzung für die Durchführung der Preferential Crystallisation ist das Vorhandensein eines konglomeratbildenden Systems. Bei konglomeratbildenden Systemen verhalten sich die beiden Enantiomere am Eutektikum 1:1, was der Lage des Racemat entspricht. Etwa 10 % aller chiralen Substanzen bilden in racemischer Zusammensetzung ein Konglomerat, d. h. sie sind in der festen Phase unmischbar. Gegenüber den konventionellen Verfahren bietet die Preferential Crystallisation einige Vorteile. Die Racemattrennung erfolgt aus der Lösung. Es sind keine zusätzlichen Synthesen vor oder nach der Trennung notwendig, bei denen Verunreinigungen in das Produkt eingetragen werden könnten. Auf mehrstufige Verfahren kann verzichtet werden. Der Nachteil der Preferential Crystallisation liegt vor allem in der Instabilität des Prozessverlaufes und darin, dass nur konglomeratbildende und nicht verbindungsbildende Systeme auf diese Art und Weise getrennt werden können. Das Ziel der Diplomarbeit bestand darin, die Enantiomerentrennung mit Hilfe der isothermen Preferential Crystallisation für ein Stoffsystem aus dem Bereich der Feinchemie (Threonin/Wasser) weiterzuentwickeln. Die Schwerpunkte der Diplomarbeit lagen dabei besonders in der Bestimmung wichtiger Kristallisationsparameter, der Optimierung des Gesamtprozesses bis hin zum Scale-up und der Weiterentwicklung der Versuchsanlage. Die Diplomarbeit sollte wichtige Grundkenntnisse für den Betrieb einer quasi-kontinuierlichen Anlage liefern

Solubility and Metastable Zone Width of the Methionine Enantiomers and Their Mixtures in Water

The characterizations of the ternary phase diagram and the metastable zone width are important issues for enantioseparation by crystallization procedures. In this work, a systematic study of the solubility and metastable zone width data of l-methionine, dl-methionine, and different mixtures of the enantiomers in water as solvent was performed. The eutectic composition in the chiral system in the presence of the solvent as an important characteristic for enantioselective crystallization was determined in the temperature range between (1 and 60) °C. A significant shift of this composition was observed. Copyright © 2009 American Chemical Society. [accessed November 24, 2009