Modifikation der Genexpression respiratorischen Epithels mittels Oligonukleotiden zur Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege

Das Atemwegsepithel ist als Teil der angeborenen Immunität in der Lage, mikrobielle Bestandteile zu erkennen und mit einer Entzündungsreaktion zu antworten. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Interaktion von kleinen Nukleinsäuren und Atemwegsepithel zu untersuchen. Die vorliegende Studie ergab, dass durch die Applikation von Antisense Oligonukleotiden und small interfering RNA (siRNA) gegen die p65 Untereinheit von NF- kappa B die Genexpression im Atemwegsepithel verändert und entzündliche Reaktionen auf diese Weise modifiziert werden können. Die Aufnahme der Nukleinsäuren in Atemwegsepithel ist dabei abhängig vom verwendeten Transfektionsreagenz und dem Differenzierungsgrad der Zellen. Ein Vergleich der beiden Ansätze ergab, dass die Applikation von siRNA bezüglich der Inhibition von Entzündung im Atemwegsepithel einen stärkeren Effekt hervorruft. Nukleinsäuren können im Atemwegsepithel jedoch auch entzündliche Reaktionen auslösen. Die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen ergab, dass das System der Toll-like Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR3 und TLR9 für diese Reaktionen verantwortlich sind. Hiermit wird klar, dass Atemwegsepithel nicht nur eine passive Barriere gegen eindringende Mikroorganismen darstellt, sondern aktiv an der Auslösung einer Immunantwort beteiligt ist. Kürzlich neu gewonnene Einblicke in die Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen haben für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze die Basis geliefert. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Applikation kleiner Nukleinsäuren eine neue therapeutische Modalität für entzündliche Lungenerkrankungen wie Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) und Zystische Fibrose darstellt. Die Ergebnisse weisen jedoch ebenfalls auf Limitationen dieser Therapieform hin. Die schlechte Zugänglichkeit des Atemwegsepithels stellt dabei das größte Hindernis dar. Die Tatsache, dass kleine Nukleinsäuren im Atemwegsepithel Entzündungsreaktionen verursachen können, verdeutlicht, dass eine sorfältige Auswahl der Sequenz Voraussetzung für den therapeutischen Erfolg ist

Modifikation der Genexpression respiratorischen Epithels mittels Oligonukleotiden zur Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege

Das Atemwegsepithel ist als Teil der angeborenen Immunität in der Lage, mikrobielle Bestandteile zu erkennen und mit einer Entzündungsreaktion zu antworten. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Interaktion von kleinen Nukleinsäuren und Atemwegsepithel zu untersuchen. Die vorliegende Studie ergab, dass durch die Applikation von Antisense Oligonukleotiden und small interfering RNA (siRNA) gegen die p65 Untereinheit von NF- kappa B die Genexpression im Atemwegsepithel verändert und entzündliche Reaktionen auf diese Weise modifiziert werden können. Die Aufnahme der Nukleinsäuren in Atemwegsepithel ist dabei abhängig vom verwendeten Transfektionsreagenz und dem Differenzierungsgrad der Zellen. Ein Vergleich der beiden Ansätze ergab, dass die Applikation von siRNA bezüglich der Inhibition von Entzündung im Atemwegsepithel einen stärkeren Effekt hervorruft. Nukleinsäuren können im Atemwegsepithel jedoch auch entzündliche Reaktionen auslösen. Die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen ergab, dass das System der Toll-like Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR3 und TLR9 für diese Reaktionen verantwortlich sind. Hiermit wird klar, dass Atemwegsepithel nicht nur eine passive Barriere gegen eindringende Mikroorganismen darstellt, sondern aktiv an der Auslösung einer Immunantwort beteiligt ist. Kürzlich neu gewonnene Einblicke in die Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen haben für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze die Basis geliefert. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Applikation kleiner Nukleinsäuren eine neue therapeutische Modalität für entzündliche Lungenerkrankungen wie Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) und Zystische Fibrose darstellt. Die Ergebnisse weisen jedoch ebenfalls auf Limitationen dieser Therapieform hin. Die schlechte Zugänglichkeit des Atemwegsepithels stellt dabei das größte Hindernis dar. Die Tatsache, dass kleine Nukleinsäuren im Atemwegsepithel Entzündungsreaktionen verursachen können, verdeutlicht, dass eine sorfältige Auswahl der Sequenz Voraussetzung für den therapeutischen Erfolg ist

Improved human erythropoiesis and platelet formation in humanized NSGW41 mice

Human erythro-megakaryopoiesis does not occur in humanized mouse models, preventing the in vivo analysis of human hematopoietic stem cell (HSC) differentiation into these lineages in a surrogate host. Here we show that stably engrafted KIT-deficient NOD/SCID Il2rg−/−KitW41/W41 (NSGW41) mice support much improved human erythropoiesis and platelet formation compared with irradiated NSG recipients. Considerable numbers of human erythroblasts and mature thrombocytes are present in the bone marrow and blood, respectively. Morphology, composition, and enucleation capacity of de novo generated human erythroblasts in NSGW41 mice are comparable with those in human bone marrow. Overexpression of human erythropoietin showed no further improvement in human erythrocyte output, but depletion of macrophages led to the appearance of human erythrocytes in the blood. Human erythropoiesis up to normoblasts and platelet formation is fully supported in NSGW41 mice, allowing the analysis of human HSC differentiation into these lineages, the exploration of certain pathophysiologies, and the evaluation of gene therapeutic approaches