Totalsynthesen von antibiotisch hoch potenten Cystobactamiden

Die ersten Cystobactamide wurden 2014 am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung im Saarland (HIPS) durch Fermentation aus dem Myxobakterium Cystobacter sp. Cbv34 isoliert. Sie bestehen aus zwei nicht proteinogenen polyaromatischen Segmenten mit einem einzigartigen Set von para-Aminobenzoesäure-Monomeren und einer ungewöhnlichen beta-Methoxyasparagin-Einheit als Linker. Die Cystobactamide verfügen über eine außerordentlich hemmende Wirkung gegen zahlreiche klinisch relevante Gram-negative Bakterien, indem sie die Topoisomerase IIa adressieren. Die Kombination aus einzigartigen Strukturelementen und breitem antibakteriellem Wirkungsspektrum machen die Cystobactamide zu einer potentiellen Leitstruktur für die Entwicklung einer neuen Klasse von Gyraseinhibitoren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden synthetische Zugänge zu den Cystobactamiden etabliert und für große Labormaßstäbe optimiert. Als Leitstruktur diente dabei das Cystobactamid 861-2. Die Schutzgruppenstrategie und die Optimierung der Peptidkupplungen spielte dabei eine herausragende Rolle. Des Weiteren wurden 15 Strukturanaloga synthetisiert, die zur Untersuchung des Struktur-Aktivitäts-Profils verwendet wurden. Da sowohl die Naturstoffe als auch die ersten vereinfachten Derivate eine gewisse Basenlabilität aufwiesen, wurde bei der Wahl der zu synthetisierenden Derivate auf basenstabilere Strukturmotive gesetzt. Darüber hinaus bestimmten die Erkenntnisse der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der 1. Generation die Auswahl der Strukturmotive beim Entwurf einer zweiten Generation synthetischer Analoga. Das Ersetzen einer Amidbindung durch ein Harnstoffmotiv oder das Kürzen von polyaromatischen Segmenten führte zu einem Verlust der biologischen Aktivität. Der Einbau einer hydrolytisch stabilen Triazolgruppe bewahrte die Aktivität gegenüber einigen klinisch relevanten Pathogenen, darunter zum Beispiel P. aeruginosa, S. aureus und A. baumanii. Des Weiteren konnte das Aktivitätsspektrum teils auf K. pneumoniae erweitert werden. Die neuen Analoga werden zur Weiterentwicklung der Verbindungsklasse verwendet, z.B. indem hydrolytisch stabile Einheiten die Halbwertszeit des Arzneimittels erhöhen

Cystobactamids 920-1 and 920-2: Assignment of the Constitution and Relative Configuration by Total Synthesis.

Total synthesis of cystobactamid 920-1 and its epimer has allowed an unambiguous assignment of the relative and absolute configuration of the natural product. A careful structural analysis of each isomer using both NMR and computational techniques also prompted a constitutional revision of the structures originally reported for cystobactamids 920-1 and 920-2, and has provided further insight into the unique conformational preferences of the cystobactamid famil