Intégrité des données scientifiques : transparence des données recueillies au cours des essais cliniques, accès aux données

L'intégrité des données recueillies dans les essais cliniques et leur utilisation sont un élément fondamental de la démarche scientifique, et de la confiance que l'on peut avoir dans cette démarche. Les exemples de fraudes sont légion, et régulièrement répétés. L'objectif de cette table ronde était de faire le point sur la définition de la fraude, sur sa reconnaissance et sa prévention, en particulier dans le système institutionnel. La fraude implique une intention de tromper et va du camouflage, de l'incompétence à l'invention de toutes pièces d'études, de patients ou de données. Sa fréquence est difficile à évaluer, mais semblerait atteindre au moins 1 % des études ou publications. Cette fraude peut impliquer l'éthique (avis du CPP [comité de protection des personnes] a posteriori, non-respect des demandes du CPP, défaut de consentement) ou toutes les étapes de la réalisation à l'interprétation des essais ou études. L'identification des fraudes est rendue difficile par le risque pris par l'"avertisseur" (whistleblower), qu'il faut protéger. La recherche de la fraude est implicite dans les bonnes pratiques cliniques que devraient appliquer tous les promoteurs industriels mais qui est moins souvent mise en application par les promoteurs institutionnels. Il conviendrait donc de prévoir des recommandations pour la mise en place de procédures de détection des fraudes en particulier dans les études institutionnelles. Diverses méthodes statistiques peuvent être utilisées pour détecter les invraisemblances suggestives de fraude. Une fois la fraude identifiée, sa gestion n'est en général pas prévue ou anticipée. Ici encore des procédures ou recommandations devraient être proposées

Integrity of Scientific Data: Transparency of Clinical Trial Data

The integrity of the data from clinical trials and of its use is an essential element of the scientific method, and of the trust one can have in this method. There are many examples of fraud, and they recur regularly. The objective of this round table was to work on the definition of fraud, on its recognition and prevention especially in the institutional system. Fraud involves an active decision to cheat, and ranges from trying to hide incompetence to wholesale invention of data, patients or studies. Its frequency is difficult to evaluate but might be as high as 1% of all studies or publications. Fraud can involve ethics (post-hoc IRB [institutional review board] approval, IRB requests not applied, lack of consent), or any of the steps from realisation to interpretation of studies or trials. Identification of fraud is made harder by the usual risk for the whistle-blowers, who must be protected. Seeking fraud is implicit in Good Clinical Practices (GCP) that all industry sponsors must apply, but that are less often applied by institutional sponsors. It might be useful to install procedures to detect fraud in studies, especially institutional. Various statistical methods can be used to identify unusual data patterns that could suggest fraud. Once fraud is identified, its management is often not foreseen. Here again, clear procedures or recommendations would be of help

Adaptation de la mise en œuvre des bonnes pratiques cliniques en fonction des caractéristiques de certaines recherches

La réalisation des essais cliniques se fait dans un cadre réglementaire strict. L'objectif de cette table ronde était d'élaborer des recommandations raisonnables pour la mise en œuvre des bonnes pratiques cliniques (BPCs) dans certains types de recherches, compte-tenu de leurs caractéristiques et enjeux. Deux types de risque à prendre en compte ont été identifiés : ceux liés aux caractéristiques de la recherche et ceux liés à l'impact des résultats de la recherche. Une grille d'évaluation de ces risques a été élaborée. Les travaux de la table ronde se sont articulés autour de 3 thématiques principales : l'adaptation du monitoring, le médicament expérimental, les effets indésirables. Trois méthodes d'adaptation du monitoring ont été passées en revue avec liste des avantages et inconvénients : l'approche graduelle, le monitoring centralisé, le monitoring par sondage. La réflexion sur le médicament expérimental s'est organisée autour du circuit du (des) médicament(s). L'arbre décisionnel "de base" suivant est recommandé  : 1) le médicament est-il expérimental ? 2) la conception et les objectifs de l'essai nécessitent ils un conditionnement spécifique à la recherche ? 3) le risque d'utilisation est-il supérieur à celui de la pratique courante ? Enfin, il est apparu que l'adaptation de la mise en œuvre des BPCs en terme de pharmacovigilance était très limitée et qu'elle pouvait éventuellement se concevoir pour le médicament, objet de la recherche, qui a déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM) et dont le profil de sécurité est bien connu; dans ce cas, seule une simplification du recueil des évènements indésirables non graves est envisageable, qui peut se faire via l'élaboration et l'utilisation de listing standardisé de recueil. L'adaptation de la mise en œuvre des BPCs est possible. Elle doit tenir compte des caractéristiques de la recherche : quels objectifs/quels risques/quels enjeux. Les choix en terme d'adaptation doivent être prédéfinis, documentés et justifiés; si nécessaire ils seront aussi réévalués en cours d'étude

Adaptation of the Application of Good Clinical Practice Depending on the Features of Specific Research Projects

The conduct of clinical trials falls within a strict regulatory framework. The objective of the round table was to develop reasonable recommendations for the implementation of GCP according to the type of research and taking in account the risks and challenges related to this research. Two types of risks have been identified: those related to the characteristics of the research and those related to the impact of the study results. The group designed an evaluation table of these risks. The round table focused its investigations on 3 main themes: monitoring, the investigational medicinal product and undesirable effects. Three methods of monitoring adaptation were analysed in terms of advantages and disadvantages: the gradual approach, the central monitoring, monitoring on the basis of sampling. Examination of the investigational medicinal product focused on the medicinal product circuit. The group recommends using the following `basic' decision-making tree, which takes three elements into account: 1) is it an investigational medicinal product?, 2) do the trial objectives and design require packaging specific to the research?, 3) is the risk of use higher than that in standard practice? Finally, adaptation of the implementation of GCP in terms of pharmacovigilance appeared very limited and could possibly be considered for the medicinal product, the subject of the research, which already holds a marketing authorisation, and for which the safety profile is well known; in this case, only simplified collection of non-serious adverse events may be envisaged, which may be implemented by designing and using a standard collection listing. The adaptation of the implementation of GCP is possible. This firstly takes into account the characteristics of the research: which objectives/which risks/which challenges. The options in terms of adaptation must be pre-defined, documented and justified; if necessary, they will also be re-assessed in the course of analysis

Good Clinical Practice in Developing Countries: Applying Recommendations

The recommendations for clinical research in developing countries were published in 2007 and the present article deals with issues which were not initially raised or discussed in depth. In particular, we discuss specific questions linked to trials conducted in developing countries with regard to informed consent, research project review by two ethics committees, standards of care, management of biological samples, study follow-up committees, notification of Serious Adverse Events, paediatric trials, and Contract Research Organizations

Collections of Human Biological Samples for Scientific Purposes. Why do Current Regulation Need to be Clarified and How?

The collection of human biological samples is of major importance for future research in France and Europe. In recent years, new regulatory procedures have been designed to monitor these activities; but they are somewhat complex and some clarifications are needed. The law needs also to be amended. The definition of biobanking activities should be clarified, and regulatory procedures, including consultation of the Ethics Committee, declarations to the Ministry of Research and the protection of personal data, should be simplified. It is also of great importance to correctly define the modalities in which Biobanks are granted their authorisations. The role of Ethics Committees regarding the evaluation of information and the consent procedures should also be clarified, particularly when samples from children are used, or when the samples are used for genetic analyses. As well as scientific and public health aspects, the storage of human biological samples may also have important economic consequences. It is hence crucial to adapt the procedure for submitting patents, particularly when several public or private partners are working together. The possible changes to both French and European laws planned in the next months would be an ideal time to introduce these changes

Collections d'échantillons biologiques humains à visée scientifique. Pourquoi et comment clarifier la réglementation actuelle ?

La constitution de collections d'échantillons biologiques humains à des fins scientifiques constitue un enjeu majeur en France et en Europe. Dans ce contexte, ces dernières années ont été marquées par la volonté de mettre en place un meilleur encadrement réglementaire. La complexité de celui-ci nécessite cependant quelques éclaircissements. En effet, il convient de préciser la définition de ce qui relève des collections ou des activités de collection biologique, de simplifier les procédures réglementaires de déclaration auprès des Comités de Protection des Personnes (CPP) et du Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche, de discuter de la mise en place d'une méthodologie de référence CNIL (Commission Nationale Informatique et Libertés) dédiée aux modalités particulières de traitement des données associées aux collections biologiques. Il apparait d'autre part indispensable de préciser les modalités d'habilitation et de pérennisation des Centres de Ressources Biologiques, structures dédiées aux activités de collection biologique. Il convient aussi de clarifier le rôle des CPP, notamment dans l'appréciation des modalités d'information et de consentement des sujets au cours de situations particulières comme les collections sur mineurs, les collections avec examen des caractéristiques génétiques ou encore les modalités d'utilisation de collections anciennes. Enfin, en dehors des aspects scientifiques et de santé publique, les collections biologiques d'échantillons humains sont l'objet d'enjeux économiques importants. Dans ce contexte, il est nécessaire d'adapter les procédures permettant par exemple le dépôt de brevets, notamment lorsque plusieurs partenaires publics et/ou privés sont associés. Les prochaines échéances législatives avec la modification du Code de Santé Publique au travers de la loi Jardé et de la révision de la loi de bioéthique permettront peut être de faire valoir ces nécessaires évolutions

Essais cliniques et e-santé : impact des nouvelles technologies d’informations appliquées aux essais cliniques (y compris pour les données sources - dossier médical) et à la recherche sur la personne et le médicament

Les nouvelles technologies ont pris depuis quelques années une place importante dans notre environnement quotidien, qu’il soit professionnel ou personnel. Le monde de la santé n’a pas échappéà cette mutation progressive, avec l’arrivée de l’informatique jusqu’au chevet du malade. La recherche clinique a aussi trouvé un intérêt grandissant à tous ces nouveaux outils mis à la disposition aussi bien du médecin investigateur, du patient, que des services spécialisés qui contribuent au diagnostic et au suivi des patients, et aussi des différents métiers de la recherche clinique. Si l’usage des nouvelles technologies semble apporter des facilités, telles que la centralisation des informations ou la simplification des échanges de données entre différents intervenants, il n’en reste pas moins qu’il s’agit de données à caractère personnel, dont il faut assurer la fiabilité, la confidentialité et la sécurité, qu’elles soient utilisées dans le cadres des soins courants ou de celui de la recherche clinique académique ou industrielle. L’objectif de la table ronde était d’évaluer l’impact des nouvelles technologies d’informations appliquées aux essais cliniques (y compris pour les données sources - dossier médical) et à la recherche sur la personne et le médicament. Dans un premier temps, un état des lieux du développement de ces nouvelles technologies dans l’environnement de la santé a été réalisé. La recherche des bénéfices attendus pour émettre des recommandations de bon usage ou des précautions d’emploi lors de leur utilisation dans le cadre des essais cliniques a été effectuée dans un second temps. Enfin, l’analyse de l’impact de ces nouvelles technologies tant du côté de l’investigateur, que de celui du promoteur, qu’il soit académique ou industriel a été estimée

Bonnes Pratiques Cliniques dans les pays en développement : recommandations en termes d'application

Les recommandations pour la recherche clinique dans les pays en développement (PED) ont fait l'objet d'une publication en 2007 et le présent article aborde des sujets qui n'avaient pas pu être abordés ou approfondis initialement. Ont été particulièrement discutés les questions particulières aux essais menés dans les PED autour du consentement éclairé, la revue des projets par deux comités d'éthique, la question du standard de soins, la gestion des prélèvements biologiques, les comités de suivi des études, la notification des Evènements Indésirables Graves, les essais en pédiatrie et les Organismes de Recherche sous Contrat (CRO)

Clinical Trials and E-Health: Impact of New Information Technology Applied to Clinical Trials (Including Source Data-Medical Records) and to Human and Drug Research

Within the last few years, new technology has come to play an important part in our professional and private daily environment. Healthcare has not escaped this progressive mutation with computers reaching the bedside. Clinical research has also shown growing interest in these new tools available to the clinical investigator, the patient, as well as to specialist departments for diagnosis and follow-up of patients, and to the different professions in clinical research. If the use of new technology seems to make life easier, by centralizing data or by simplifying data-sharing between different teams, it is still a matter of private data which must remain reliable, confidential and secure, whether it is being used in ordinary healthcare or in academic or industrial research. The aim of the round table was to estimate the impact of new information technology applied to clinical trials (including source data-medical records) and to human and drug research. First, an inventory was made of the development of these new technologies in the healthcare system. The second point developed was identification of expected benefits in order to issue guidelines for their good use and hazard warnings in clinical trials. Finally, the impact of these new technologies on the investigator as well as the project manager was analysed