Perspektywy rozwoju strategii terapeutycznych opartych na TRAIL i jego analogach w hematoonkologii

TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), member of the tumor necrosis factor superfamily, is known for its strong antitumor activity in many types of cancer cells, while exhibiting relatively low cytotoxicity to most normal cells. Therapeutic strategies utilizing TRAIL or its analogs usually exhibit high activity in preclinical in vitro and in vivo models. In clinical trials, TRAIL and its analogs were generally well tolerated, but, surprisingly, exhibited low activity. Major limitation of TRAIL-based therapies is intrinsic or secondary resistance to apoptosis induction, mediated by a plethora of diverse mechanisms. However, as at least a fraction of these resistance mechanisms are amenable for pharmacological modulation, they represent rational targets for combination therapies synergizing with TRAIL. Herein, we review the preclinical and clinical trials based on combination of pharmaceutics synergizing with TRAIL or TRAIL analogs and discuss the prospects of development of such strategies.TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), białko należące do nadrodziny czynnika martwicy nowotworów, wywołuje apoptozę w komórkach nowotworowych, zachowując stosunkowo niską toksyczność wobec komórek niestransformowanych. Strategie terapeutyczne oparte na wykorzystaniu TRAIL lub jego analogów wykazują zwykle wysoką aktywność w modelach in vitro i przedklinicznych modelach in vivo. W badaniach klinicznych TRAIL i jego analogi charakteryzowały się niską toksycznością i z reguły były dobrze tolerowane, ale cechowała je niską skuteczność. Głównym ograniczeniem wykorzystania TRAIL w terapii jest pierwotna lub wtórna oporność komórek na indukowaną przez TRAIL apoptozę, wywoływana przez różne mechanizmy. Ponieważ część mechanizmów oporności może być modulowana farmakologicznie, to stanowią one potencjalny cel terapii łączonych uwrażliwiających na apoptozę zależną od receptorów śmierci. W pracy przedstawiono przegląd badań przedklinicznych i klinicznych, w których wykorzystywano terapie oparte na TRAIL lub jego analogach oraz perspektywy rozwoju takich strategii opartych na farmakologicznej modulacji mechanizmów oporności

Mechanizmy działania i strategie oporności komórek nowotworowych przeciwko apoptozie indukowanej przez TRAIL

TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), a protein belonging to the tumor necrosis factor family, causes apoptosis induction through activation of its cognate death receptors (DR4, DR5). Binding TRAIL leads to induction of extrinsic or, in some cell types, intrinsic apoptosis pathways. Because of the lower death receptors surface expression on non-transformed cells than on cancer cells, DR4 and DR5 ligands attract a lot of attention as potential anti-cancer drugs. Despite exhibiting high activity in preclinical in vitro and in vivo models, in clinical trials TRAIL treatment proved to be inefficient. Lack of apoptotic activity is caused by intrinsic or secondary resistance to TRAIL, that is observed in cancer cells. Herein, we systematically review the resistance mechanisms to death-receptor triggered apoptosis. Identification of such mechanisms in clinical setting might serve as a “negative” biomarker, excluding patients unlikely to benefit from TRAIL-based therapies or present a possibility of pharmacological modulation.TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) jest białkiem z rodziny czynnika martwicy nowotworów działającego za pośrednictwem swoistych receptorów śmierci (DR4, DR5) i charakteryzującym się zdolnością indukcji apoptozy w komórkach docelowych. W wyniku wiązania TRAIL do DR4 i/lub DR5 następuje aktywacja zewnątrzpochodnej, a w niektórych komórkach również wewnątrzpochodnej ścieżki apoptozy. Ponieważ ekspresja receptorów śmierci na powierzchni komórek prawidłowych jest zwykle niższa niż na nowotworowych, to ligandy DR4 i DR5 budzą duże zainteresowanie jako potencjalne leki przeciwnowotworowe. Mimo wysokiej aktywności TRAIL i jego analogów w modelach in vitro i przedklinicznych modelach in vivo, w badaniach klinicznych wykazywał on niską skuteczność. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest pierwotna lub wtórna oporność na TRAIL pojawiająca się w komórkach nowotworowych. W niniejszej pracy przeprowadzono systematyczny przegląd mechanizmów oporności na apoptozę indukowaną przez aktywację receptorów śmierci. Ich identyfikacja stwarza perspektywy celowanej ingerencji farmakologicznej przywracającej wrażliwość komórek na TRAIL lub ich wykorzystania jako „negatywnych” biomarkerów identyfikujących chorych, u których terapie oparte na ligandach receptorów śmierci nie mają szans powodzenia

SYK inhibition targets acute myeloid leukemia stem cells by blocking their oxidative metabolism

Spleen tyrosine kinase (SYK) is an important oncogene and signaling mediator activated by cell surface receptors crucial for acute myeloid leukemia (AML) maintenance and progression. Genetic or pharmacologic inhibition of SYK in AML cells leads to increased differentiation, reduced proliferation, and cellular apoptosis. Herein, we addressed the consequences of SYK inhibition to leukemia stem-cell (LSC) function and assessed SYK-associated pathways in AML cell biology. Using gain-of-function MEK kinase mutant and constitutively active STAT5A, we demonstrate that R406, the active metabolite of a small-molecule SYK inhibitor fostamatinib, induces differentiation and blocks clonogenic potential of AML cells through the MEK/ERK1/2 pathway and STAT5A transcription factor, respectively. Pharmacological inhibition of SYK with R406 reduced LSC compartment defined as CD34+CD38-CD123+ and CD34+CD38-CD25+ in vitro, and decreased viability of LSCs identified by a low abundance of reactive oxygen species. Primary leukemic blasts treated ex vivo with R406 exhibited lower engraftment potential when xenotransplanted to immunodeficient NSG/J mice. Mechanistically, these effects are mediated by disturbed mitochondrial biogenesis and suppression of oxidative metabolism (OXPHOS) in LSCs. These mechanisms appear to be partially dependent on inhibition of STAT5 and its target gene MYC, a well-defined inducer of mitochondrial biogenesis. In addition, inhibition of SYK increases the sensitivity of LSCs to cytarabine (AraC), a standard of AML induction therapy. Taken together, our findings indicate that SYK fosters OXPHOS and participates in metabolic reprogramming of AML LSCs in a mechanism that at least partially involves STAT5, and that SYK inhibition targets LSCs in AML. Since active SYK is expressed in a majority of AML patients and confers inferior prognosis, the combination of SYK inhibitors with standard chemotherapeutics such as AraC constitutes a new therapeutic modality that should be evaluated in future clinical trials