Estudio de la enfermedad de Huntington como una deficiencia de tiamina asociada a slc19a3 y sus implicaciones terapéuticas

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 01-07-2022La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario con afectación de los ganglios basales para el cual no existe tratamiento. Las proteínas de unión a elementos de poliadenilación citoplásmica (CPEB1-4) son una familia de proteínas que regulan la traducción de ARN mensajeros (ARNm) específicos induciendo alargamiento o acortamiento de la longitud de la cola de poli(A). Al caracterizar el estatus de las CPEBs y la poliadenilación global del ARNm en modelos animales de la EH, observamos una marcada deadenilación del transcrito de Slc19a3 (que codifica para el transportador de tiamina 2, ThTr2). Mutaciones en SLC19A3 causan la enfermedad de ganglios basales sensible a biotina y tiamina (BTBGD), un trastorno neurológico devastador con afectación estriatal que puede ser revertido con un tratamiento de altas dosis de biotina y tiamina. Por tanto, la observación de una deadenilación de Slc19a3 evidenció que los pacientes con la EH podrían sufrir una deficiencia de tiamina asociada a SLC19A3. Lo cual, además, sugería que los pacientes con la EH podrían beneficiarse de la terapia vitamínica que corrige la BTBGD. El primer objetivo de la presente tesis fue evaluar si la EH cursa con déficit de ThTr2 y una consiguiente deficiencia de tiamina. Se encontró una disminución en los niveles de proteína de ThTr2 en el cerebro de los individuos con la EH. Además, al igual que en los pacientes de BTBGD, los individuos con la EH mostraron una disminución de tiamina en el líquido cefalorraquídeo (LCR), específicamente, de tiamina monofostato (TMP), lo cual además podría tener valor como biomarcador de progresión de la enfermedad. Asimismo, los individuos con la EH mostraron una disminución en las concentraciones estriatales de tiamina pirofosfato (TPP), la forma metabólicamente activa de la tiamina. Para un estudio preclínico del potencial de la suplementación con tiamina para la EH, se evaluaron los niveles de ThTr2 y tiamina en ratones modelo de la EH. Al igual que en los pacientes, en los ratones modelo de la EH se observó una disminución de ThTr2 y de la concentración de TPP. Esto nos llevó a administrar biotina y tiamina a altas dosis (en el rango de las que se administran a los pacientes con BTBGD) a los ratones modelo de la EH. El tratamiento fue capaz de atenuar la deficiencia de tiamina y de mejorar el fenotipo radiológico, neuropatológico y motor de los ratones. Finalmente, se estudió la posible conexión mecanística entre la descrita alteración de las CPEBs y la disminución patogénica de ThTr2. Pudimos concluir que la disminución de CPEB4 es suficiente para inducir la disminución de la poliadenilación del ARNm de SLC19A3 y que corregir los niveles de CPEB4 mejora los niveles de ThTr2 y el fenotipo de los ratones EH. En su conjunto, estos datos demuestran que la EH cursa con deficiencia de tiamina y, a la vista de las mejoras comportamentales y neuroanatómicas de los modelos animales tras la suplementación con biotina y tiamina, sugieren una terapia fácil de implementar en los pacientes con E