From Monoamine Oxidase Inhibition to Antiproliferative Activity: New Biological Perspectives for Polyamine Analogs

: Monoamine oxidases (MAOs) are well-known pharmacological targets in neurological and neurodegenerative diseases. However, recent studies have revealed a new role for MAOs in certain types of cancer such as glioblastoma and prostate cancer, in which they have been found overexpressed. This finding is opening new frontiers for MAO inhibitors as potential antiproliferative agents. In light of our previous studies demonstrating how a polyamine scaffold can act as MAO inhibitor, our aim was to search for novel analogs with greater inhibitory potency for human MAOs and possibly with antiproliferative activity. A small in-house library of polyamine analogs (2-7) was selected to investigate the effect of constrained linkers between the inner amine functions of a polyamine backbone on the inhibitory potency. Compounds 4 and 5, characterized by a dianiline (4) or dianilide (5) moiety, emerged as the most potent, reversible, and mainly competitive MAO inhibitors (Ki < 1 μM). Additionally, they exhibited a high antiproliferative activity in the LN-229 human glioblastoma cell line (GI50 < 1 μM). The scaffold of compound 5 could represent a potential starting point for future development of anticancer agents endowed with MAO inhibitory activity

Mechanism of action of polyamine derivatives with antiproliferative activity

reservedIl lavoro svolto durante il periodo di tesi si inserisce in un progetto che ha lo scopo di individuare nuove strutture molecolari da utilizzare come potenziali agenti antitumorali prendendo in considerazione una serie di derivati poliamminici correlati dal punto di vista strutturale. Le strutture poliamminiche studiate sono state progettate inizialmente allo scopo di ottenere agenti in grado di colpire bersagli coinvolti nella neurodegenerazione. Ricerche precedentemente svolte nel nostro laboratorio avevano dimostrato la capacità di questi composti di inibire l’attività delle MAO, ma da tali studi era emersa anche una certa citotossicità nei confronti di alcune linee cellulari tumorali, escludendo quindi l’applicabilità di questi composti nel campo della neurodegenerazione. Partendo da queste premesse e considerando che una sovraespressione di entrambe le isoforme MAO è stata recentemente correlata con alcune forme tumorali, i composti esaminati (ELP11-ELP12-ELP23-ELP24-AN214-AN215) sono stati pertanto saggiati per la loro attività antiproliferativa su tre linee cellulari tumorali umane, LN-229 (glioblastoma), SH-SY5Y (neuroblastoma) e MCF-7 (carcinoma mammario), e su cellule non tumorigeniche MeT-5A (cellule epiteliali del mesotelio). Tutti i derivati poliamminici hanno dimostrato una significativa citotossicità con valori di GI50 dell’ordine del micromolare. Allo scopo di approfondire il meccanismo d’azione responsabile dell’effetto antiproliferativo dei due derivati poliamminici ELP23 e ELP24, ritenuti i più interessanti in quanto dotati di una significativa citotossicità, si è studiata innanzitutto la capacità di formare un complesso molecolare con il DNA. ELP24 ha dimostrato una buona capacità di complessazione alla macromolecola, con un meccanismo di tipo misto, nel quale si può ipotizzare che la porzione centrale planare dianilinica sia in grado di intercalarsi tra le coppie di basi, mentre le catene alchilamminiche si collocano verosimilmente lungo il solco. Per quanto riguarda ELP23, esso invece sembra preferire il processo intercalativo piuttosto che l’inserimento lungo il solco, seppur con affinità molto inferiori rispetto al derivato dianilinico. Poiché studi precedenti hanno dimostrato l’incapacità di ELP24 di inibire la MAO in lisati di LN-229, si è andati a valutare l’effetto di ELP23 e ELP24 sulla produzione di ROS. I risultati ottenuti evidenziano che ELP24 causa un aumento marcato nella produzione di ROS intracellulari, che si dimostra più di 10 volte maggiore rispetto a quella derivante dal metabolismo basale delle cellule, confermando quindi che l’effetto citotossico di ELP24 è indipendente da quello sulle MAO. Saggi citofluorimetrici, svolti allo scopo di determinare eventuali variazioni del potenziale elettrico transmembrana mitocondriale nelle cellule intere trattate con i derivati ELP23 e ELP24, hanno escluso una possibile correlazione fra compromissione mitocondriale e produzione di ROS. Infine, un’analisi del ciclo cellulare sempre mediante citofluorimetria a flusso ha dimostrato come, sia per ELP23 che per ELP24, il meccanismo d’azione responsabile della citotossicità non può essere attribuito ad un effetto fase-specifico. In conclusione, per i derivati poliamminici è stata dimostrata un’interessante attività antiproliferativa su alcune linee cellulari tumorali umane, in particolare nei confronti di LN-229. L’approfondimento del meccanismo d’azione dei composti più interessanti ha permesso di evidenziare la capacità del derivato ELP24 di complessarsi con il DNA e di indurre una produzione significativa di ROS, verosimilmente di origine citoplasmatica non mitocondriale. Per ELP23 ulteriori studi sono necessari per definire i potenziali bersagli intracellulari

The Imaging X-Ray Polarimetry Explorer (IXPE): technical overview II

The Imaging X-ray Polarimetry Explorer (IXPE) will add polarization to the properties (time, energy, and position) observed in x-ray astronomy. A NASA Astrophysics Small Explorer (SMEX) in partnership with the Italian Space Agency (ASI), IXPE will measure the 2–8-keV polarization of a few dozen sources during the first 2 years following its 2021 launch. The IXPE Observatory includes three identical x-ray telescopes, each comprising a 4-m-focal-length (grazingincidence) mirror module assembly (MMA) and a polarization-sensitive (imaging) detector unit (DU), separated by a deployable optical bench. The Observatory’s Spacecraft provides typical subsystems (mechanical, structural, thermal, power, electrical, telecommunications, etc.), an attitude determination and control subsystem for 3-axis stabilized pointing, and a command and data handling subsystem communicating with the science instrument and the Spacecraft subsystems