NGPLS : Algorithme Génétique Nicheur couplé à la Projection en Structures Latentes. Un nouvel outil de constructions de relations structure-activité quantitatives. Applications pharmaceutiques aux domaines de l'oncologie et du système nerveux central

Une solution souvent utilisée dans la littérature pour la sélection de variables et la construction de relations structure-activité quantitatives est le couplage d'un algorithme génétique simple (GA) plus ou moins modifié avec la projection en structures latentes (GAPLS). L'espace des relations structure-activité quantitatives est un espace à optima multiples sur lequel nous avons montré que la GAPLS est un outil peu performant. Nous avons donc envisagé une solution alternative à la GAPLS sachant que la poly-optimalité de l'espace de recherche et la découverte de modèles QSAR plus prédictifs sont les deux sources de difficulté qui ont motivé nos travaux. Nous avons proposé un nouvel algorithme NGPLS basé sur un algorithme génétique nicheur couplé à la PLS qui a la particularité de promouvoir une diversité utile en formant des niches écologiques dans l'espace de recherche formé par la fonction objective. Nous avons démontré sur des matrices QSAR de références que la NGPLS permet systématiquement d'identifier et de maintenir des modèles QSAR plus performants et plus divers que la GAPLS. La NGPLS est en revanche plus lente. Nous avons également montré que la NGPLS peut introduire un effet de coopération entre des modèles QSAR performants pour produire des modèles plus prédictifs. Enfin, nous avons abordé deux applications pharmaceutiques touchant à l'oncologie et au système nerveux central. Dans la première étude portant sur des inhibiteurs (BPHI, benzo[f]perhydroisoindole) de la farnésyl transférase et la seconde sur le passage de la barrière hémato-encéphalique, la NGPLS a permis d'identifier des modèles QSAR plus prédictifs que ceux proposés par la GAPLS. Enfin, nous avons proposé une nouvelle approche QSAR combinant un plan d'expériences D-optimal, la PLS et une projection en composantes principales qui s'est révélée comme la NGPLS être un outil d'aide à la décision efficace dans le procédé d'optimisation d'un nouveau médicament.AIX-MARSEILLE3-BU Sc.St Jérô (130552102) / SudocSudocFranceF

Applicazione del disegno sperimentale in analisi farmaceutica

Une méthodologie expérimentale innovante a d'abord été appliquée à l'optimisation de la séparation de 9 psychotropes par chromatographie liquide haute pression. La modélisation de la sélectivité a permis de retenir des conditions de séparation optimales pour une analyse de routine, avec une détermination quantitative des solutés et un temps d'analyse satisfaisant. Ensuite, la séparation énantiomérique de l'acide aryl propionique présentant un intérêt pharmaceutique (anti-inflammatoire) a été optimisée par électrophorèse capillaire. L'approche de la fonction de désirabilité a été utilisée pour optimiser simultanément la résolution et le temps de migration des deux énantiomères. Finalement, la validation d'une méthode HPLC rapide et sensible pour le contrôle standard de l'oxaliplatine dans une formulation Eloxatin® a été décrite pour évaluer la robustesse et la précision de la méthode.AIX-MARSEILLE3-BU Sc.St Jérô (130552102) / SudocSudocFranceF

Different chemometric approaches to optimize the assay of St. John's Wort active ingredients

In this paper, we describe the optimization procedure for the quantitative assay of naphthodianthrones in St. John's Wort dry extract by reversed phase liquid chromatography. Lately, a project for European Pharmacopoeia monograph including an HPLC assay for the active moieties in St. John's Wort dry extract was published with a view to provoking reactions from other researchers. We therefore decided to use different chemometric approaches to evaluate the influence of both analytical and preparative factors to demonstrate the robustness of the optimized method. An asymmetric screening design was built in order to evaluate the weight of each level for each factor – the sonication duration, the light exposure duration, the flow rate and the type of column – on the response: the total hypericin content. Considering the results so obtained, we were compelled to modify some parameters. Thus we built a screening design to apprehend the reliability of the new sample pre-treatment process, the interpretation and identification of active factors were performed according to various methods. We used a third chemometric approach: a sequential bifurcation to check out the method's robustness. In a second step, an eluent compatible with Mass Spectrometry detection was determined by a combined design. To cope with both separation and analysis time, desirability functions were used. Optimal conditions are finally given by ternary system at an optimized temperature (40°C) and all the naphthodianthrones are separated in 10min on conventional endcapped octadecyl silica gel column

Application of the modern methods of building optimum experimental matrices. II. A study of the Menschutkin reaction

Application of modem methods of building experimental matrices gives a selection of 16 experiments amongst a set of 384 possible ones for studying the influence of three factors : the substituent (described by σI and [math]), the alkyl bromide (described by αap), and the temperature on the rates of quaternization of 4-substituted pyridines in acetone. The kinetic measurements corresponding to the 16 selected experiments allow the calculation of 4 principal effects and 11 interaction terms. Among the last ones, the most significant are discussed with assistance of two — and three-dimensional diagrams. The validity of the proposed model is discussed (analysis of the variance)

Calcul des intégrales de recouvrement dicentriques et des intégrales coulombiennes et hybrides

Après le rappel d’un certain nombre de concepts classiques un schéma de calcul est développé à partir de la méthode de Barnett et Coulson (9) pour les intégrales de recouvrement, coulombiennes et hybrides entre orbitales de Slater. On aboutit pour ces intégrales à des formules générales comportant un nombre fini de termes fonction des nombres quantiques particulièrement adaptées à leur programmation sur ordinateur. Le calcul de tous les termes est explicité