The effect of paternal and maternal factors on the prognosis of live birth in couples with recurrent pregnancy loss

Introduction Currently, recurrent pregnancy loss (RPL) examinations focus on the woman, although paternal factors are also involved. Men in couples with RPL have higher sperm DNA fragmentation levels than fertile men, but the effect of sperm DNA damage on couple's later prognosis is unknown. Advanced maternal age and obesity are associated with RPL, but paternal lifestyle factors are less studied. Therefore, we aimed to study the associations of couples' lifestyle factors, causes of RPL, and sperm DNA fragmentation with their prognosis of future live birth. Material and methods This descriptive cohort study comprised 506 couples investigated for RPL at Helsinki University Hospital, Finland, between 2007 and 2016, linked with national health and population registers. The primary outcome was couple's live birth after RPL investigations. Data on couple's background factors, including age, body mass index, smoking, and alcohol use, were collected from medical records. Sperm DNA fragmentation index was analyzed from 211 men using the sperm chromatin dispersion test. The associations between background factors, sperm DNA fragmentation, and cumulative probability of live birth over time were analyzed using cross-tabulations and age-adjusted Cox regression. Results In all, 352 of 506 couples (69.6%) achieved live birth. Maternal age, unexplained RPL, prolonged pregnancy attempts before investigations, paternal obesity, and maternal smoking were associated with prognosis: unadjusted hazard ratio for couple's live birth for women aged 35-39 versus younger than 30 years was 0.63 (95% confidence interval [CI] 0.47-0.84), and for 40 years or older was 0.36 (95% CI 0.22-0.58). Age-adjusted hazard ratio for unexplained versus explained RPL was 1.39 (95% CI 1.12-1.72), for couple's pregnancy attempt at least 4 years versus less than 2 years was 0.50 (95% CI 0.33-0.76), for paternal body mass index at least 30 kg/m(2) versus less than 25 kg/m(2) was 0.67 (95% CI 0.46-0.98), and for maternal smoking was 0.71 (95% CI 0.51-0.99). Altogether, 96/135 (71.1%) couples with normal (Peer reviewe

Toistuva keskenmeno - edelleen mysteeri?

Vertaisarvioitu.Toistuvan keskenmenon kohtaa 1-3 % raskautta yrittävistä pareista. He tarvitsevat tukea surussaan ja toivovat syyn selvittäviä tutkimuksia. Tilanne saattaa turhauttaa hoitavaa lääkäriä, koska nykyisillä menetelmillä syy löytyy alle puolessa tapauksista. Taustatekijöitä valottavaa tutkimusta tarvitaan kipeästi. Selvityksissä kartoitetaan elintavat, yleissairaudet, kohdun poikkeamat, fosfolipidivasta-aineet ja molempien kromosomit. Terveelliset elintavat ja perussairauksien hoito ovat tärkeitä, ja foolihapon sekä D-vitamiinin käyttöä suositellaan kaikille. Fosfolipidivasta-aineoireyhtymän yhteydessä aloitetaan tukoksenestolääkitys heti alkuraskauden aikana. Parille tulisi kertoa heidän henkilökohtaisesta ennusteestaan onnistua raskaudessa. Selvimmin sitä huonontavat lisääntyvä keskenmenojen määrä ja naisen ikä. Lohdullista on, että alle 35-vuotiaalla on kolmen keskenmenon jälkeen erinomainen noin 70-80 %:n mahdollisuus saada lapsi.Peer reviewe

Female reproductive tract microbiota and recurrent pregnancy loss : a nested case- control study

Peer reviewe

Naisesta ja miehestä johtuvat tekijät toistuvassa keskenmenossa

Recurrent pregnancy loss (RPL) has several known underlying causes and risk factors, including maternal age, chromosomal and uterine abnormalities, thrombophilia, and endocrinological disorders. In Finland, couples undergo RPL investigations mainly after their third clinical pregnancy loss. However, we do not know how often these investigations find an explanatory factor for pregnancy losses. In addition, even after thorough examinations, RPL often remains unexplained, indicating that there still are gaps in our understanding of the etiological factors. Thus, we aimed to investigate the etiology of miscarriages from several new approaches, focusing on both maternal and paternal factors. This thesis includes two register-based and two case-control studies conducted at the University of Helsinki, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland, and Hyvinkää Hospital, Hyvinkää, Finland. We linked the clinical data of 334 couples investigated for three or more consecutive pregnancy losses between 2007 and 2016 to national health and population registers. The investigations revealed one or more abnormal test results in 42.8% of couples. In 53.3%, RPL remained unexplained. 70.4% of couples achieved one or several live births after RPL investigations. Maternal age <35 years and unexplained RPL were associated with a good prognosis. In contrast, maternal smoking, paternal obesity, and a long duration of pregnancy attempts for four years or over before investigations were negatively associated with the prognosis. High sperm DNA fragmentation level lacked an association. Serum anti-Müllerian hormone (AMH) level reflects the size of the maternal ovarian follicle pool. Data on 1383 women undergoing their first in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection treatment between 2012 and 2016 were collected from hospitals' medical databases. The women underwent 2733 embryo transfer cycles leading to 1123 pregnancies, of which 38% ended in early pregnancy loss. Women with low serum AMH levels (<2.0 micrograms per liter) became pregnant less likely than women with normal serum AMH (≥2.0 micrograms per liter), but low AMH level was not associated with a risk of early pregnancy loss. The Toive study recruited 50 couples with RPL and 50 control couples without a history of pregnancy loss between 2018 and 2021. The endometrial and vaginal microbiota compositions were analyzed using 16s ribosomal RNA gene amplicon sequencing. Endometrial Lactobacillus crispatus was less abundant in women with RPL than in control women. Gardnerella vaginalis was more abundant in women with RPL than controls in both endometrium and vagina. These results suggest dysbiotic female reproductive tract microbiota is associated with RPL. We analyzed human leukocyte antigens (HLA)-G and HLA-DRB1 in the peripheral blood samples collected from women and men participating in the Toive study. Results were compared between RPL and control women and men and with Finnish population controls. The polymorphisms of the 3’ untranslated region of the HLA-G gene were not associated with RPL in women or men. However, the maternal HLA-DRB1*04:04 allele was more frequent in women with RPL than in the Finnish population. In addition, the HLA-DRB1*01:01 allele was less frequent in men of couples with RPL than in the Finnish population and associated with successful later pregnancy in women. In conclusion, our results suggest that both maternal and paternal factors are involved in RPL. Patients with several losses are often worried and need counseling on their future chance of having a living baby. Our results show that maternal age <35 years and unexplained RPL are associated with a favorable prognosis, while maternal smoking and a couple’s prolonged pregnancy attempts are associated with reduced chances of later live birth. Paternal obesity may worsen the prognosis, but sperm DNA damage seems not to be associated with it. The comforting news is also that low maternal serum AMH level seems not to be associated with pregnancy loss in assisted reproduction. Dysbiotic maternal reproductive tract microbiota is associated with RPL, potentially opening new treatment options in the future. HLA-DRB1 alleles may be associated with RPL, but the polymorphisms of the 3’ untranslated region of the HLA-G gene are not associated with RPL in the Finnish population. We suggest that both women and men be included in RPL examinations, counseling, and care.Joka kuudes raskaus päättyy keskenmenoon ja 1-3% pareista kokee useita peräkkäisiä keskenmenoja. Suomessa tutkimukset toistuvien keskenmenojen kartoittamiseksi aloitetaan yleensä kolmen keskenmenon jälkeen. Kattavista tutkimuksista huolimatta keskenmenot jäävät usein selittämättömiksi, jolloin hoitomahdollisuudet ovat vähäiset. Toivotun raskauden menetys aiheuttaa vanhemmissa usein voimakasta surua ja sillä voi olla kauaskantoisia vaikutuksia heidän mielenterveyteensä ja hyvinvointiinsa. Uutta tietoa keskenmenoista tarvitaan sekä hoidon optimoimiseksi että neuvonnan tueksi. Tämä väitöstutkimus selvitti toistuvan keskenmenon taustasyitä ja pariskuntien myöhempää ennustetta. Tutkimukseen rekrytoitiin potilaita Helsingin yliopistollisesta sairaalasta ja Hyvinkään sairaalasta; lisäksi käytettiin rekisteriaineistoja. Noin puolella (53%) toistuvan keskenmenon takia tutkituista pariskunnista keskenmenojen syy jäi tuntemattomaksi. Ennuste oli kuitenkin kaiken kaikkiaan verraten hyvä, sillä miltei 70% pareista sai vähintään yhden elävän lapsen keskenmenojen jälkeen. Voimakkaimmin ennusteeseen vaikutti naisen ikä. Ennustetta heikensivät myös naisen tupakointi ja – hieman yllättäen – miehen lihavuus. Lisäksi havaitsimme, että selittämättömän toistuvan keskenmenon jälkeen todennäköisyys elävän lapsen syntymään oli suurempi kuin taustasyyn löytyessä. Tulostemme perusteella on oleellista jakaa tietoa iän ja elintapojen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja kannustaa hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä terveellisiin valintoihin. Naisen iän lisääntyessä munasolujen määrä vähenee ja niiden laatu huononee, jolloin raskaaksi tuleminen vaikeutuu ja keskenmenon riski kasvaa. Munasarjoissa jäljellä olevien munasolujen määrää kuvastavan seerumin anti-Müllerhormonin pitoisuus oli matala (<2.0 mikrogrammaa litrassa) 37%:Ila naisista koeputkihedelmöityshoidon yhteydessä. Matala seerumin anti-Müllerhormoni ei kuitenkaan ollut yhteydessä keskenmenon riskiin hedelmöityshoidolla alkaneissa raskauksissa. Tieto on lohdullinen ja sitä voidaan käyttää neuvonnassa. Toistuvia keskenmenoja saaneiden naisten kohdun ja emättimen mikrobiston koostumus määritettiin uuden sukupolven sekvensointimenetelmällä. Tuloksia verrattiin naisiin, jotka eivät olleet kokeneet keskenmenoja. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu viitteitä emättimen mikrobiston epätasapainosta keskenmenopotilailla, mutta tässä tutkimuksessa havaitsimme näitä muutoksia myös kohdun limakalvolla. Tulokset ovat merkittäviä, sillä ne saattavat mahdollistaa uusien, keskenmenoja estävien hoitojen kehittämisen. Lisäksi havaitsimme toistuvan keskenmenon assosioituvan tiettyihin äidin ja isän HLA-DRB1-kudostekijöihin, mikä viittaa häiriöön alkuraskauden immunologisessa vasteessa, vaikkakin tarkempi mekanismi on vielä tuntematon. Tutkimus tuo uutta tietoa keskenmenojen syistä. Sekä naisesta että miehestä johtuvat tekijät voivat olla keskenmenojen taustalla ja molemmat puolisot olisi hyvä huomioida tutkimuksissa, neuvonnassa ja hoidossa