Role of astrocytes in neurodegeneration

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As células da glia constituem um grupo celular abundante no cérebro humano. Estas desempenham funções de suporte, de modo a auxiliar no estabelecimento de sinapses, bem como na manutenção do funcionamento e sinalização por parte dos neurónios. As células da glia são classificadas em três grupos principais: a micróglia, cujo papel está maioritariamente relacionado com o sistema imunitário; os astrócitos e, por último, os oligodendrócitos e células de Schwann, responsáveis pela formação de camadas de mielina nos axónios do sistema nervoso central e periférico, respetivamente. Os astrócitos são as células da glia mais abundantes no sistema nervoso central. No século 19, Michael von Lehnossek introduziu o termo “astrócito”, ao observar que a morfologia destas células se assemelhava ao formato de uma estrela. Os astrócitos possuem várias diferenças quanto à sua morfologia, desempenhando diversas funções essenciais para a manutenção da homeostasia cerebral. Os astrócitos executam funções de manutenção metabólica, estrutural e de suporte neuronal. Adicionalmente, as células da astroglia são essenciais para a manutenção da barreira hematoencefálica. Relativamente à sua morfologia, os astrócitos emitem ramificações extensas a partir do corpo celular, possuindo pés terminais no final das suas ramificações, de modo a estabelecerem contacto com os capilares cerebrais. No seu citoplasma, os astrócitos possuem diversos feixes de filamentos intermédios, sendo os mesmos constituídos pela proteína acídica fibrilar glial (GFAP). A expressão de GFAP é normalmente utilizada como marcador específico na identificação de astrócitos. A proteína S100B, ligante do ião cálcio, medeia a interação entre as células da glia e os neurónios. As proteínas GFAP e S100B não são marcadores universais para todos os astrócitos. Atualmente, sabe-se que existem diversos tipos de astrócitos com diferentes características morfológicas. No entanto, a classificação binária é bastante utilizada, dividindo os astrócitos em duas classes principais: protoplasmáticos e fibrosos. Os astrócitos protoplasmáticos encontram-se presentes na substância cinzenta cerebral, são positivos para o marcador S100B e apresentam ausência quase total de GFAP. Os seus processos são curtos e bastante complexos, estabelecendo contactos com os capilares sanguíneos e com diversas sinapses. Os astrócitos fibrosos, localizados na substância branca cerebral, são positivos para o marcador GFAP e possuem longos processos com menor complexidade, estabelecendo contactos com os nódulos de Ranvier. As doenças neurodegenerativas conferem aos seus doentes condições bastante debilitantes, abrangendo indivíduos de todas as faixas etárias. Estas patologias caracterizam-se por uma degeneração progressiva, acompanhada da morte dos neurónios. Consequentemente, as doenças neurodegenerativas afetam nomeadamente as capacidades motoras e cognitivas dos seus doentes, podendo mesmo originar demência. Atualmente, estas patologias representam um assunto de extrema importância a nível mundial, nomeadamente devido ao seu impacto nas áreas socioeconómicas e da saúde. Até ao momento, ainda não foi descoberta nenhuma cura definitiva para as doenças neurodegenerativas. No entanto, devido aos inúmeros estudos efetuados nesta área de investigação, os progressos são cada vez maiores. Atualmente, a maioria das investigações efetuadas na área da neurodegeneração sugere um envolvimento dos astrócitos e da micróglia na patogénese e progressão das doenças neurodegenerativas. Os astrócitos são células imprescindíveis para um normal funcionamento cerebral. Caso haja uma disfunção astrocítica, a probabilidade do surgimento de fenómenos patogénicos que levam à morte neuronal é elevada. A ativação dos astrócitos constitui uma característica principal nas doenças neurodegenerativas, bem como uma resposta defensiva adaptada que fornece suporte metabólico aos neurónios. Esta resposta é desencadeada por diversos fatores, nomeadamente toxinas, elementos químicos, stress oxidativo e agentes patogénicos. A formação de radicais livres, os processos inflamatórios e a neurodegeneração são fenómenos causados pela disfunção da ativação astrocítica, estando associados ao desenvolvimento deste tipo de patologias. Os astrócitos reativos podem desempenhar dois papéis na patogénese do sistema nervoso central: providenciar neuroprotecção e reparação celular, mas podendo igualmente promover a ocorrência de fenómenos neurodegenerativos. Consequentemente, os astrócitos reativos poderão ser classificados nos tipos A1 (neurotóxicos) e A2 (neuroprotetores). A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa e a principal causa de demência. Esta patologia constitui a terceira causa de mortalidade em Portugal. Uma das principais preocupações relacionadas com a doença de Alzheimer consiste no seu diagnóstico tardio, uma vez que os sintomas iniciais surgem anos após as primeiras mudanças patológicas cerebrais. Consequentemente, um dos principais objetivos na comunidade médica e científica passa por uma deteção precoce, de modo a prevenir, abrandar ou mesmo parar a sua progressão. A doença de Alzheimer é caracterizada pela acumulação de fragmentos proteicos do péptido β-amilóide (Aβ), resultando na formação de placas de Aβ no parênquima cerebral, bem como na acumulação de uma forma atípica da proteína tau no meio intracelular dos neurónios, originando novelos neurofibrilares (NFTs). A acumulação de placas de Aβ poderá desencadear a morte neuronal ao interferir na comunicação sináptica entre neurónios. No meio intracelular, os NFTs poderão desencadear o bloqueio do transporte de nutrientes e outras moléculas essenciais para o bom funcionamento neuronal e a sobrevivência destas células. Adicionalmente, a doença de Alzheimer é caracterizada pela ocorrência de neuroinflamação e atrofia cerebral. Pensa-se que a presença de Aβ e de NFTs desencadeiam a ativação da micróglia que, por sua vez, tenta eliminar as proteínas tóxicas, bem como a disseminação de resíduos resultantes da morte neuronal. A partir de certo ponto, a micróglia deixa de conseguir exercer as suas funções, levando a um estado de inflamação crónica. Os astrócitos contribuem para a perda de neuroprotecção e aparecimento de fenómenos patológicos na doença de Alzheimer. Inicialmente, os astrócitos possuem um papel protetor, ao captarem e eliminarem os fragmentos Aβ. No entanto, com a progressão da doença, os astrócitos perdem a capacidade de clearance, levando à acumulação de Aβ que, por sua vez, causa a estimulação dos astrócitos, levando à produção de mediadores pro-inflamatórios e, por último ao dano neuronal. A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra. Consequentemente, os baixos níveis de dopamina levam ao surgimento de sintomas a nível do sistema locomotor, como acinesia/bradicinesia, rigidez, tremor e instabilidade postural. Para além destes sintomas, poderá ainda surgir outro tipo de sintomatologia, nomeadamente depressão e distúrbio comportamental do sono REM. A doença de Parkinson é caracterizada pelo aparecimento dos corpos de Lewy, que consistem em agregados de proteínas que contêm nomeadamente a proteína α-sinucleína. O mecanismo que leva ao surgimento desta patologia continua por clarificar. No entanto, considera-se que diversos fatores poderão levar à apoptose, tais como o stress oxidativo, a neuroinflamação, toxicidade ao nível da α-sinucleína, défice mitocondrial, entre outros. Tal como referido anteriormente, os astrócitos tornam-se reativos em resposta à secreção de diversos fatores pela micróglia, adotando um fenótipo pró-inflamatório. Adicionalmente, os astrócitos podem ainda efetuar a endocitose de α-sinucleína libertada pelos neurónios. Estudos demonstraram que a acumulação de α-sinucleína nos astrócitos favorece a disfunção dos mesmos, promovendo ainda a ativação da micróglia, nomeadamente em regiões do cérebro onde existe uma diminuição significativa de neurónios dopaminérgicos, favorecendo a neurodegeneração. A esclerose lateral amiotrófica caracteriza-se pela degeneração progressiva dos neurónios motores na medula espinal, no tronco cerebral e no córtex motor. Esta patologia leva à perda de diversos fatores relacionados com a fisiologia dos neurónios motores, bem como à perda de sinapses neuromusculares, causando a paralisia de músculos voluntários. A principal causa de morte relacionada com a esclerose lateral amiotrófica está diretamente relacionada com incapacidade respiratória. A neuroinflamação e a ativação das células da glia são observadas quer no início da doença, quer ao longo da sua progressão. Adicionalmente, é possível observar astrócitos reativos no córtex motor e na medula espinal dos doentes. Este tipo de astrócitos perdem as suas funções homeostáticas e, consequentemente, tornam-se neurotóxicos, levando à neurodegeneração. Na esclerose lateral amiotrófica, existem vários fenótipos de astrócitos, bem como uma diversidade regional. A patogénese desta doença resulta de uma variedade de interações celulares. Atualmente, várias investigações relativas a esta patologia abordam diversas possibilidades terapêuticas, nomeadamente quanto à regulação da função dos astrócitos e promoção da sobrevivência e regeneração dos neurónios motores. De modo a procurar a resolução e tratamento para as doenças neurodegenerativas, é essencial que as investigações e estudos nesta área continuem a evoluir. O desenvolvimento de novas abordagens quanto à preservação dos mecanismos neuroprotetores dos astrócitos, bem como a manutenção das propriedades fisiológicas destas células poderiam, eventualmente, levar ao abrandamento da progressão da neurodegeneração. A presente monografia visa estudar o impacto dos astrócitos nas doenças neurodegenerativas. Inicialmente, será efetuada uma abordagem teórica sobre os astrócitos e as suas principais funções, seguindo-se uma breve revisão sobre as doenças neurodegenerativas. O foco desta monografia será a doença de Alzheimer, devido ao seu grande impacto na população mundial, sendo uma das grandes causas de mortalidade em Portugal. No entanto, será feita uma breve abordagem sobre o papel dos astrócitos na progressão da doença de Parkinson e na esclerose lateral amiotrófica. Por último, abordar-se-ão estudos recentes, de modo a analisar quais as perspetivas futuras relativamente ao tema em causa.Astrocytes are the most abundant glial cells in the central nervous system (CNS). These cells have a highly heterogenous morphology. Astrocytes are known to maintain structural, metabolic and guidance support for neuronal function. These cells play critical roles in diverse physiological CNS processes, acting as neuroprotective cells. They are also essential for the integrity of the blood-brain barrier (BBB). Neurodegenerative diseases are characterized by a progressive degeneration and/or neuronal cell death, which may affect body’s movement and cerebral performance, leading to dementia. Nowadays, neurodegenerative diseases are one of the biggest medical and socioeconomical issues worldwide and the causes of their emergence are still unknown. There has still not been discovered a definite cure for these diseases. Most of the investigations suggest that microglia and astrocytes causally participate in the pathogenesis and progression of many neurodegenerative diseases. Considering the importance of astrocyte functions for CNS performance, it is reasonable to say that astrocyte dysfunction can be a primary event of a pathogenic cascade ultimately leading to neuronal loss. The activation of astrocytes is a pathological feature of neurodegenerative diseases and an adaptive defense response that provides essential metabolic support for neurons. The formation of free-radicals, inflammation, elevations of glutamate levels and neuronal degeneration that are caused by the dysfunction of astrocyte activation are closely related to the development of neurodegenerative diseases. However, reactive astrocytes play opposite roles in the diseased CNS: they promote neurodegeneration, but they can also support neuroprotection and repair. Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia and one of the major causes of death worldwide. One of the major concerns of AD is its late diagnosis, since symptoms only start to appear many years after the first physiological changes in human brain. Therefore, AD has become a significant area of research. The current dissertation intends to review the role of astrocytes in neurodegenerative diseases. Alzheimer’s disease will be the focus of this monograph, but Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis will also be briefly discussed