Hledání protonačního modelu s termodynamikou disociační konstantou a (extra)-termodynamika hydrochloridu Nilotinibu (TASIGNA)

Nilotinib hydrochloride (AMN107, TASIGNA, Novartis) is used to treat adults with chronic myeloid leukemia (CML), a type of leukemia. It is a novel, orally active BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor derived from aminopyrimidine that is 30 times more effective against CML cells than is Imatinib. The nonlinear regression of the A versus pH spectra with REACTLAB and SQUAD84 and of the pH-titration curve with ESAB determined the four close and consecutive dissociation constants in the 11 steps of the newly proposed procedure. Prediction of pK(a) performed by MARVIN, PALLAS and ACD/Percepta determined the protonation sites. The sparingly soluble nilotinib hydrochloride denoted as L forms four water-soluble LH+, LH22+, LH33+, and LH44+ cations. Although the adjusted pH has less effect on the absorbance changes in the chromophore, four thermodynamic dissociation constants were reliably determined: pKa1T=3.600.04, pKa2T=4.42 +/- 0.07, pKa3T=4.71 +/- 0.04, and pKa4T=4.84 +/- 0.03 at 25 degrees C and pKa1T=3.61 +/- 0.11, pKa2T=4.29 +/- 0.18, pKa3T=4.49 +/- 0.02, and pKa4T=5.05 +/- 0.03 at 37 degrees C, and by regression analysis of potentiometric titration curves with ESAB, pKa1T=3.74 +/- 0.01, pKa2T=4.05 +/- 0.01, pKa3T=4.25 +/- 0.01, and pKa4T=4.91 +/- 0.20 at 25 degrees C and pKa1T=3.63 +/- 0.03, pKa2T=3.96 +/- 0.03, pKa3T=4.18 +/- 0.03, and pK41T=4.81 +/- 0.05 at 37 degrees C. Positive enthalpy values H degrees at 25 degrees C showed that the dissociation process is endothermic and is accompanied by heat absorption. Inasmuch as the entropy values of the dissociation process S degrees at 25 degrees C and 37 degrees C were negative, the dissociation process is reversible.Nilotinib hydrochlorid (AMN107, TASIGNA, Novartis) se používá k léčbě dospělých u chronické myeloidní leukémie (CML), typu leukémie. Jedná se o nový, ústně aktivní BCR-ABL inhibitor tyrosinkinázy odvozený od aminopyrimidinu, který je 30krát účinnější proti buňkám CML, než je imatinib. Nelineární regresí A versus pH spekter s REACTLABem a SQUAD84em a pH-titrační křivkou s ESAB byly stanoveny čtyři blízké a po sobě jdoucí disociační konstanty v 11 krocích nově navrhovaného postupu. Byla stanovena predikční pKa pomocí programů MARVIN, PALLAS a ACD/Percepta a 4 protonační místa. Mírně rozpustný hydrochlorid nilotinibu označený jako L tvoří čtyři ve vodě rozpustné LH+, LH2+2, LH3+3 a LH4+4 kationty. Nastavená hodnota pH má menší účinek na změny absorbance v chromoforu, čtyři termodynamické disociační konstanty byly spolehlivě určeny: pKTal = 3,60 ± 0,04, pKTa2 = 4,42 ± 0,07, pKTa3 = 4,71 ± 0,04 a pKTa4 = 4,84 ± 0,03 při 25 ° C a pKTa1 = 3,61 ± 0,11, pKTa2 = 4,29 ± 0,18, pKTa3 = 4,49 ± 0,02, a pKTa4 = 5,05 ± 0,03 při 37 ° C a regresní analýzou potenciometrické titrace křivky s ESABem, pKTa1 = 3,74 ± 0,01, pKTa2 = 4,05 ± 0,01, pKTa3 = 4,25 ± 0,01 a pKTa4 = 4,91 ± 0,20 při 25 ° C a pKTal = 3,63 ± 0,03, pKTa2 = 3,96 ± 0,03, pKTa3 = 4,18 ± 0,03, a pKT41 = 4,81 ± 0,05 při 37 ° C. Pozitivní hodnoty entalpie ΔH ° při 25 ° C ukázaly, že disociační proces je endotermický a je doprovázen absorpcí tepla. Jelikož hodnoty entropie disociačního procesu ΔS ° při 25 ° C a 37 ° C byly negativní, disociační proces je reverzibilní