Practical aspects of therapy for glutaric aciduria type 1

Treatment of many of the diseases in the panel of expanded newborn screening includes dietary therapy. Glutaric aciduria type 1 (GA1) is a hereditary disorder caused by mutations in the gene GCDH, encoding glutaryl‑CoA dehydrogenase, an enzyme in the amino acid metabolic pathways. The decreased activity of the enzyme leads to accumulation of neuro‑ toxic metabolites. The recommended treatment approaches for GA1 are the prescription of specialized nutrition products, levocarnitine, and symptomatic management. In 2021, clinical guidelines for the treatment of this rear disease were published in Russian Federation. To provide for the timely treatment, it is essential for a practitioner involved in the care patients with such a rare disorder as GA1 to have the knowledge of the principles of management, as well as practical algorithms for diet calculation.The article gives a detailed case‑based description of management during metabolic decompensation and the choice of dietary therapy for GA1 patients of different age groups

Coupling of kinesin ATP turnover to translocation and microtubule regulation: one engine, many machines

The cycle of ATP turnover is integral to the action of motor proteins. Here we discuss how variation in this cycle leads to variation of function observed amongst members of the kinesin superfamily of microtubule associated motor proteins. Variation in the ATP turnover cycle among superfamily members can tune the characteristic kinesin motor to one of the range of microtubule-based functions performed by kinesins. The speed at which ATP is hydrolysed affects the speed of translocation. The ratio of rate constants of ATP turnover in relation to association and dissociation from the microtubule influence the processivity of translocation. Variation in the rate-limiting step of the cycle can reverse the way in which the motor domain interacts with the microtubule producing non-motile kinesins. Because the ATP turnover cycle is not fully understood for the majority of kinesins, much work remains to show how the kinesin engine functions in such a wide variety of molecular machines

Глутаровая ацидурия типа 1 у детей. Клиническое представление 46 случаев, диагностированных в России

Background. Glutaric aciduria type 1 is an autosomal recessive disease caused by mutations in the GCDH gene, which encodes the enzyme glutaryl‑CoA dehydrogenase. Metabolic crisis in type 1 glutaric aciduria is an acute life‑threatening condition that requires careful diagnosis with a number of other conditions and the immediate initiation of pathogenetic therapy.Materials and methods. Clinical manifestations, neuroimaging characteristics of the disease were studied in 46 patients with diagnosed glutaric aciduria type 1 confirmed by biochemical and molecular genetic methods. Methods: gas chromatography with mass spectrometry, tandem mass spectrometry, Sanger sequencing, chromosomal microarray analysis of the exon level.Results and discussion. A retrospective analysis of anamnestic and clinical data was carried out, and the nature and age of disease manifestation, provoking factors, a spectrum of clinical manifestations and neuroimaging data were assessed.Conclusion. How initiated treatment prevents progression of neurological symptom relief and patient adaptation. With the help of the goal, it is necessary to inform pediatricians, neurologists and neuroradiologists about this feature of the course of glutaric aciduria type 1 in order to increase the clinical alertness of this disease.Введение. Глутаровая ацидурия типа 1 – аутосомно‑рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GCDH, кодирующем фермент глутарил‑КоА дегидрогеназу. Метаболический криз при глутаровой ацидурии типа 1 – это острое жизнеугрожающее состояние, требующее тщательной дифференциальной диагностики с рядом других состояний и незамедлительного начала патогенетической терапии.Материалы и методы. Клинические проявления, нейровизуализационные характеристики болезни изучены у 46 пациентов с подтвержденным биохимическими и молекулярно‑генетическими методами диагнозом глутаровой ацидурии типа 1. Методы: газовая хроматография с масс‑спектрометрией, тандемная масс‑спектрометрия, секвенирование по Сэнгеру, хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня.Результаты и обсуждение. Проведен ретроспективный анализ анамнестических данных, клинических, а также оценены характер и возраст манифестации болезни, провоцирующие факторы, спектр клинических проявлений и нейровизуализационные данные.Заключение. При отсутствии массового неонатального скрининга крайне важное значение имеет ранняя диагностика болезни, так как своевременно начатое лечение поможет предотвратить прогрессирование неврологической симптоматики и способствовать адаптации пациентов. С этой целью необходимо информировать врачей‑педиатров, неврологов и нейрорадиологов об особенностях протекания глутаровой ацидурии типа 1 для повышения клинической настороженности в отношении данного заболевания

Основополагающее значение понятий «амбулаторность» и «неамбулаторность» в комплексной оценке состояния пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal neuromuscular disease due to a mutation in the gene encoding dystrophin synthesis. In patients, muscle damage and atrophy progresses, the ability to move independently decreases as well as respiratory and cardiac functions. At various stages of the disease, different methods of care and treatment of patients with DMD are used. The clinical effect of new methods of DMD target therapy may depend on the stage of development of the disease (ambulatory or non‑ambulatory). To date, there are no unified criteria for assessing the status of a patient in terms ambulatory. In clinical trials and real clinical practice, different approaches are used to assess the patient’s status. However, the conclusion about the functional capabilities is critical for patients with DMD as approaches in management of patients in ambulatory and non‑ambulatory stages differ significantly. This necessitates expert consensus to achieve consistency and avoid any of discrepancies on that issue.The paper reviews the available published data on the concepts of “ambulatory” and “non‑ambulatory” used in clinical trials, real clinical practice, international standards and recommendations. As a conclusion of this analysis, it is proposed in real clinical practice to interpret “ambulation” in DMD patients as ability to walk without the use of assistive devices and without specifying the distance and time, and “non‑ambulation” as condition in which the patient is forced to constantly use a wheelchair both indoors and outdoors.Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – фатальное нервно‑мышечное заболевание, обусловленное мутацией гена, кодирующего белок дистрофин. В результате развивающегося и прогрессирующего повреждения и атрофии мышц пациенты теряют способность к самостоятельному передвижению, у них развиваются респираторные и кардиологические нарушения. На разных стадиях МДД используются разные методы ведения. Клинический эффект новых методов таргетной терапии МДД может зависеть от стадии болезни на момент назначения лечения: амбулаторной, когда пациент ходит самостоятельно, или неамбулаторной, когда способность к самостоятельной ходьбе утрачена. Сегодня нет единых критериев статуса пациента с точки зрения амбулаторности, а в клинических исследованиях и реальной практике используются разные подходы к ее оценке. Тем не менее определение понятий «амбулаторность» и «неамбулаторность» критично для пациентов с МДД, так как подходы к ведению пациентов в амбулаторной и неамбулаторной стадии болезни различны. В статье представлены обзор, сравнение и анализ определений «амбулаторность» и «неамбулаторность», использованных в клинических исследованиях, реальной медицинской практике, международных стандартах и рекомендациях.По итогам анализа предлагается в реальной клинической практике трактовать амбулаторность больных МДД как способность ходить без использования вспомогательных средств и без указания дистанции и времени, а потерей амбулаторности считать состояние, при котором пациент вынужден постоянно использовать инвалидное кресло для передвижения как вне дома, так и в домашних условиях

Практические аспекты терапии при глутаровой ацидурии типа 1

Treatment of many of the diseases in the panel of expanded newborn screening includes dietary therapy. Glutaric aciduria type 1 (GA1) is a hereditary disorder caused by mutations in the gene GCDH, encoding glutaryl‑CoA dehydrogenase, an enzyme in the amino acid metabolic pathways. The decreased activity of the enzyme leads to accumulation of neuro‑ toxic metabolites. The recommended treatment approaches for GA1 are the prescription of specialized nutrition products, levocarnitine, and symptomatic management. In 2021, clinical guidelines for the treatment of this rear disease were published in Russian Federation. To provide for the timely treatment, it is essential for a practitioner involved in the care patients with such a rare disorder as GA1 to have the knowledge of the principles of management, as well as practical algorithms for diet calculation.The article gives a detailed case‑based description of management during metabolic decompensation and the choice of dietary therapy for GA1 patients of different age groups.Лечение многих болезней, входящих в программы расширенного неонатального скрининга, включает в себя диетотерапию. Глутаровая ацидурия 1‑го типа (ГА1) – наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене GCDH, кодирующем глутарил‑КоА‑дегидрогеназу, фермент, задействованный в метаболизме аминокислот. Снижение активности данного фермента приводит к накоплению в организме нейротоксичных метаболитов. При ГА1 рекомендовано назначение специализированных продуктов лечебного питания, левокарнитина и применение симптоматической терапии. В 2021 г. были опубликованы российские клинические рекомендации по лечению этого редкого заболевания. Врачу, который в своей практике сталкивается с таким редким заболеванием как ГА1, необходимо знать принципы лечения и практические алгоритмы расчета при назначении диетотерапии.В данной статье подробно на клинических примерах рассмотрены вопросы, касающиеся ведения в период метаболической декомпенсации и правильного подбора диетотерапии у пациентов разного возраста, страдающих ГА1

Microscopic evidence for a minus-end-directed power stroke in the kinesin motor ncd

We used cryo-electron microscopy and image reconstruction to investigate the structure and microtubule-binding configurations of dimeric non-claret disjunctional (ncd) motor domains under various nucleotide conditions, and applied molecular docking using ncd’s dimeric X-ray structure to generate a mechanistic model for force transduction. To visualize the α-helical coiled-coil neck better, we engineered an SH3 domain to the N-terminal end of our ncd construct (296–700). Ncd exhibits strikingly different nucleotide-dependent three-dimensional conformations and microtubule-binding patterns from those of conventional kinesin. In the absence of nucleotide, the neck adapts a configuration close to that found in the X-ray structure with stable interactions between the neck and motor core domain. Minus-end-directed movement is based mainly on two key events: (i) the stable neck–core interactions in ncd generate a binding geometry between motor and microtubule which places the motor ahead of its cargo in the minus-end direction; and (ii) after the uptake of ATP, the two heads rearrange their position relative to each other in a way that promotes a swing of the neck in the minus-end direction