HNF1B-geenin karakterisointi suomalaisissa eturauhassyöpäperheissä

Tutkimuksen tausta ja tavoitteet: Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa ja muissa länsimaissa ja sen syntyyn vaikuttavat monet tekijät, niin perinnölliset tekijät kuin myös ulkoiset riskitekijät. Perinnöllisen eturauhassyövän osuus on noin 5-10 % kaikista syöpätapauksista, mutta noin 20 % syövistä on todennäköisesti joitakin perinnöllisiä tekijöitä taustalla. Tämä tutkimus perustuu suomalaisella perheaineistolla tehtyyn kytkentätutkimukseen, jossa saatiin vahva kytkentä kromosomaaliseen alueeseen 17q21-22. Tavoitteena oli löytää eturauhassyövälle altistavia muutoksia kandidaattigeenistä HNF1B, joka sijaitsee kyseisellä alueella. Tutkimusmenetelmät: Kandidaattigeenin sekvenssi selvitettiin sekvensointi-menetelmällä käyttäen ABI PRISM -analysaattoria. Eturauhassyöpään assosioituneita geenimuutoksia tutkittiin suuremmassa aineistossa käyttäen TaqMan-genotyyppausmenetelmää. Yhden geenimuutoksen tutkimiseen käytettiin High resolution melting (HMR) -menetelmää, jonka optimointi ja testaus olivat osa tutkimuksen tavoitteita. Tutkimuksen aineistona käytettiin suomalaisia eturauhassyöpäperheitä ja Suomen Punaisen Ristin verenluovuttajat toimivat kontrollinäytteinä. TaqMan-genotyyppauksissa aineistona käytettiin Tampereen yliopistollisen sairaalan urologian poliklinikan eturauhassyöpäpotilaiden näytteitä. Tutkimustulokset: Kandidaattigeenistä löytyi kymmenen muutosta, joista kaksi (IVS8-22T>C ja IVS9+444C>A) oli assosioitunut eturauhassyöpään. Lisäksi geenin promoottorialueelta löytyi mielenkiintoinen 16 emäksen toistojakso, jonka toistojen määrät vaihtelivat eri näytteiden välillä. Johtopäätökset: HNF1B-geenistä löytyneet, eturauhassyöpään assosioituvat muutokset sijaitsivat intronisella alueella ja 3´UTR-alueella, joten näiden muutosten vaikutus geeniin välittyy todennäköisesti geenin ilmentymiseen säätelyn kautta. Yksityiskohtaisempaa biologista vaikutusta on vaikea ennustaa tämän tutkimuksen perusteella. Promoottorialueelta löytynyt toistojakso sijaitsee alueella, jossa on useiden transkriptiofaktoreiden kiinnittymiskohtia. Sekvenssimuutokset vaikuttavat todennäköisesti transkriptiotekijöiden kiinnittymiseen ja edelleen HNF1B:n säätelemien geenien ilmentymiseen. Tarkempia tutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta voidaan arvioida variaatioiden yhteyttä syöpään

PALB2 variants in hereditary and unselected Finnish Prostate cancer cases

Background PALB2 1592delT mutation is associated with increased breast cancer and suggestive prostate cancer (PRCA) risk in Finland. In this study we wanted to assess if any other PALB2 variants associate to increased PRCA risk and clinically describe patients with formerly found PALB2 1592delT mutation. Methods Finnish families with two or more PRCA cases (n = 178) and unselected cases (n = 285) with complete clinical data were initially screened for variants in the coding region and splice sites of PALB2. Potentially interesting variants were verified in additional set of unselected cases (n = 463). Results From our clinically defined sample set we identified total of six variants in PALB2. No novel variants among Finnish PRCA cases were found. Clinical characteristics of the variant carriers, including the previously described family carrying PALB2 1592delT, revealed a trend towards aggressive disease, which also applied to a few non-familial cases. Hypersensitivity to mitomycin C (MMC) of lymphoblasts from individuals from the family with 1592delT revealed haploinsufficiency among carriers with altered genotype. Conclusions Though any of the detected PALB2 variants do not associate to PRCA in population level in Finland it cannot be ruled out that some of these variants contribute to cancer susceptibility at individual level.BioMed Central Open acces