Case report of mediastinal precusor lymphoma with myeloid and lymphoid lineage specific antigens coexpression and translocation t(10;11)(p12;q21)

Niniejsza praca przedstawia przypadek 22-letniej kobiety z nietypowym chłoniakiem prekursorowym śródpiersia z jądrową ekspresją transferazy końcowych dezoksynukleotydów (TdT) i cytoplazmatyczną ekspresją mieloperoksydazy (MPO) oraz brakiem cytoplazmatycznego cCD3 w 97% blastów, z cechami dwukierunkowego różnicowania. Tydzień przed przyjęciem do Centrum Onkologii w Warszawie ustalono rozpoznanie prekursorowego chłoniaka limfoblastycznego z limfocytów B (B-LBL). Pierwotne rozpoznanie ustalono na podstawie badania histopatologiczno-immunohistochemicznego (HP/IH), a ostateczne — chłoniaka prekursorowego o dwukierunkowym różnicowaniu z translokacją t(10;11)(p12;q21) — na bazie porównania wyników HP/IH, cytometrii przepływowej (FCM), klasycznych badań cytogenetycznych (prążkowych) i hybrydyzacji in situ (FISH). Za pomocą badania FISH wykazano rearanżację genu MLLT10(AF10) na 10. chromosomie, a brak rearanżacji w obrębie 2 najczęstszych „partnerów” translokacyjnych: CALM i MLL usytuowanych na chromosomie 11. Biopsję cienkoigłową (FNAB) guza śródpiersia przedniego i aspirację płynu z jamy opłucnej pod kontrolą tomografii komputerowej (CT) wykonano w celu pobrania materiału do badań FCM, cytogenetycznych i FISH.We report a case of 22-year-old female with unusual myeloperoxidase (MPO)-positive and cytoplasmatic (cCD3)- -negative mediastinal precusor lymphoma with myeloid and lymphoid lineage specific antigens coexpression. One week before admission to our institution she was diagnosed with precursor B lymphoblastic lymphoma (B-LBL). Primary diagnosis was based on histopathology (HP) and immunohistochemistry (IH) only, however final diagnosis of terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-positive lymphoma of myeloid and T-cell lymphoid lineage with translocation t(10;11)(p12;q21) was made by correlation of HP/IH, flow cytometry (FCM), classic cytogenetic analysis and fluorescence in situ hybridization (FISH).Using FISH analysis, we showed, the MLLT 10(AF10) gene rearrangement (locus 10p12) and lack of the CALM (locus 11q14) and MLL (locus 11q23) genes rearrangement, which are considered the most frequent fusions partners of MLLT 10(AF10) gene. Fine needle aspiration biopsy (FNAB) of the mediastinal tumor and pleural fluid was performed by computed tomography (CT) guided procedure in order to obtain cells for a FCM, cytogenetic analysis and FISH

Chlorpromazine, a Clinically Approved Drug, Inhibits SARS-CoV-2 Nucleocapsid-Mediated Induction of IL-6 in Human Monocytes

The COVID-19 pandemic, caused by the rapidly spreading SARS-CoV-2 virus, led to the unprecedented mobilization of scientists, resulting in the rapid development of vaccines and potential pharmaceuticals. Although COVID-19 symptoms are moderately severe in most people, in some cases the disease can result in pneumonia and acute respiratory failure as well as can be fatal. The severe course of COVID-19 is associated with a hyperinflammatory state called a cytokine storm. One of the key cytokines creating a proinflammatory environment is IL-6, which is secreted mainly by monocytes and macrophages. Therefore, this cytokine has become a target for some therapies that inhibit its biological action; however, these therapies are expensive, and their availability is limited in poorer countries. Thus, new cheaper drugs that can overcome the severe infections of COVID-19 are needed. Here, we show that chlorpromazine inhibits the expression and secretion of IL-6 by monocytes activated by SARS-CoV-2 virus nucleocapsid protein and affects the activity of NF-κB and MEK/ERK signaling. Our results, including others, indicate that chlorpromazine, which has been used for several decades as a neuroleptic, exerts antiviral and immunomodulatory activity, is safe and inexpensive, and might be a desirable drug to support the therapy of patients with COVID-19

Wykorzystanie metod cytogenetycznych i molekularnych w ocenie statusu genetycznego oraz przebieg leczenia u pacjenta z rzadką dziecięcą postacią ALL spowodowaną translokacją t(9;10)(q34;q22)

Badania cytogenetyczne są niezbędne w ocenie czynników rokowniczych w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) u dzieci. Głównymi niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi są: translokacja t(9;22) prowadząca do fuzji genów oraz translokacje chromosomu 11 w prążku 11q23, warunkujące rearanżację genu . Gen może tworzyć fuzję z kilkoma innymi genami, prowadząc do profilu ekspresji zbliżonego do obserwowanego w Ph(+) ALL. Przypadki ALL z takimi fuzjami genetycznymi zostały zakwalifikowane do nowego podtypu określanego jako . W pracy przedstawiamy rolę badań cytogenetycznych i molekularnych w terapii 14-miesięcznego chłopca z rozpoznaniem common ALL. Podczas diagnostyki ALL za pomocą badania FISH wykluczono fuzję genów i rearanżację genu . Stwierdzono natomiast obecność trzech i czterech sygnałów genu . Analiza kariotypu i dodatkowo wykonane badania FISH pozwoliły ustalić kariotyp pacjenta jako nieprawidłowy, złożony z ewolucją klonalną. Zaobserwowane punkty pęknięć wskazywały na możliwość zaangażowania w fuzję genu Obecność genu fuzyjnego została stwierdzona metodą multiplex PCR i potwierdzona sekwencjonowaniem metodą Sangera. Gen fuzyjny może kodować aktywowaną konstytutywnie formę kinazy tyrozynowej, dlatego stanowi on potencjalny cel działania leków będących inhibitorami tych enzymów. Z uwagi na nieliczne odnotowane przypadki fuzji genów istnieje konieczność przyglądania się z uwagą efektom leczenia u pacjentów obciążonych tą translokacją. Nasz manuskrypt przedstawia przypadek pozytywnego ALL, zarówno opracowanie diagnostyczne, jak i dane kliniczne pacjenta

Identification of Corosolic and Oleanolic Acids as Molecules Antagonizing the Human RORγT Nuclear Receptor Using the Calculated Fingerprints of the Molecular Similarity

RORγT is a protein product of the RORC gene belonging to the nuclear receptor subfamily of retinoic-acid-receptor-related orphan receptors (RORs). RORγT is preferentially expressed in Th17 lymphocytes and drives their differentiation from naive CD4+ cells and is involved in the regulation of the expression of numerous Th17-specific cytokines, such as IL-17. Because Th17 cells are implicated in the pathology of autoimmune diseases (e.g., psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis), RORγT, whose activity is regulated by ligands, has been recognized as a drug target in potential therapies against these diseases. The identification of such ligands is time-consuming and usually requires the screening of chemical libraries. Herein, using a Tanimoto similarity search, we found corosolic acid and other pentacyclic tritepenes in the library we previously screened as compounds highly similar to the RORγT inverse agonist ursolic acid. Furthermore, using gene reporter assays and Th17 lymphocytes, we distinguished compounds that exert stronger biological effects (ursolic, corosolic, and oleanolic acid) from those that are ineffective (asiatic and maslinic acids), providing evidence that such combinatorial methodology (in silico and experimental) might help wet screenings to achieve more accurate results, eliminating false negatives

Prognostic Impact of Copy Number Alterations’ Profile and AID/RAG Signatures in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) with BCR::ABL and without Recurrent Genetic Aberrations (NEG ALL) Treated with Intensive Chemotherapy

Adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) is associated with poor outcomes. ALL is initiated by primary aberrations, but secondary genetic lesions are necessary for overt ALL. In this study, we reassessed the value of primary and secondary aberrations in intensively treated ALL patients in relation to mutator enzyme expression. RT-PCR, genomic PCR, and sequencing were applied to evaluate primary aberrations, while qPCR was used to measure the expression of RAG and AID mutator enzymes in 166 adult ALL patients. Secondary copy number alterations (CNA) were studied in 94 cases by MLPA assay. Primary aberrations alone stratified 30% of the patients (27% high-risk, 3% low-risk cases). The remaining 70% intermediate-risk patients included BCR::ABL1pos subgroup and ALL lacking identified genetic markers (NEG ALL). We identified three CNA profiles: high-risk bad-CNA (CNAhigh/IKZF1pos), low-risk good-CNA (all other CNAs), and intermediate-risk CNAneg. Furthermore, based on RAG/AID expression, we report possible mechanisms underlying the CNA profiles associated with poor outcome: AID stratified outcome in CNAneg, which accompanied most likely a particular profile of single nucleotide variations, while RAG in CNApos increased the odds for CNAhigh/IKZF1pos development. Finally, we integrated primary genetic aberrations with CNA to propose a revised risk stratification code, which allowed us to stratify 75% of BCR::ABL1pos and NEG patients